Design af en mere sikker byggesten til opdagelse af stoffer ved at udnytte synligt lys

Når du når en flaske acetaminophen, du leder muligvis efter lindring af hovedpine. Men hvis du tager mere end det, der anbefales, stoffet kan skade din lever.

Det er fordi, når en komponent i lægemidlet - en understruktur omtalt som anilin - nedbrydes i leveren, det kan producere giftige metabolitter. Nu, University of Michigan forskere har udviklet en ny byggesten, der kan tjene som et sikrere alternativ til udvikling af nye lægemidler.

Lægemiddelindustrien bruger sædvanligvis aniliner som grundlag for udvikling af nye lægemiddelterapier. Men måden leveren metaboliserer mange lægemiddelterapier, der indeholder aniliner, kan forårsage toksiske bivirkninger. For eksempel, overbelastning af leveren med acetaminophen kan forårsage leversvigt. Andre lægemidler kan udløse et skadeligt immunrespons i kroppen som følge af det uønskede stofskifte.

"Aniline er en fælles struktur, der er let at lave, "sagde Corey Stephenson, U-professor i kemi. "Problemet med aniliner er, at de let metaboliseres af vores lever, og det kan skabe problemer. Vi vil have, at vores medicin metaboliseres, men ikke på en måde, der får dem til at have toksiske virkninger. "

Stephenson og hans teams forskning i at udvikle en mere sikker byggesten begyndte som et ønske om at undersøge måder at bruge synligt lys til at drive kemiske reaktioner. Teamet begyndte at undersøge strukturer kaldet aminocyclopropaner, håber at konvertere dem til mere komplekse og mere værdifulde forbindelser.

Teamet erkendte potentialet for at omdanne aminocyclopropaner til en anden forbindelse, en 1-aminonorbornan, som er mere kompleks og traditionelt meget vanskelig at syntetisere. Forskergruppen indså også, at disse 1-aminonorbornaner kunne være yderst nyttige til at opdage nye lægemiddelledninger.

Fordelen? 1-Aminonorbornanes ser ikke ud til at blive metaboliseret på skadelige måder af leverenzymer.

"Vi indså, at vi kan bruge disse aminonorbornankerner som en erstatning for en anilin, "sagde Daryl Staveness, en postdoktor i UM og stipendiat ved American Cancer Society. "Som regel, lægemiddelvirksomheder bliver nødt til at omlægge lægemidler, der bruger det, for at undgå denne oxidationshændelse. Men ved brug af aminonorbornaner, vi skal ikke bekymre os om de metaboliske forarbejdningsproblemer. "

Processen, teamet brugte til at omdanne aminocyclopropaner til de gavnlige 1-aminonorbornan-strukturer, har en anden fordel:fordi den reaktion, der er nødvendig for at producere molekylet, drives af synligt lys, 1-aminonorbornaner kan produceres billigt, bæredygtigt og i stor skala.

"Det er billigt. Det er mildt, "sagde medforfatter og UM-kandidatstuderende Taylor Sodano." Ved hjælp af traditionelle kemiske metoder, 1-aminonorbornaner har tidligere været vanskelige at syntetisere, kræver ineffektive reaktionssekvenser og tvinger ufleksible tilstande. Nu, vi kan gøre det i et trin ved stuetemperatur, ved hjælp af synligt lys og miljøvenlige forhold. "

For at producere 1-aminonorbornaner, teamet anvendte en fotokatalysator til at udføre den ønskede transformation. Katalysatorer er forbindelser, der letter en kemisk reaktion, og i tilfælde af fotoredox -katalyse, det særlige fotokemimærke, teamet brugte, katalysatorerne fungerer ved at bruge energien fra synligt lys til at skifte elektroner mellem molekyler.

Når Sodano og Staveness blander deres fotokatalysator med en aminocyclopropan og udsætter opløsningen for LED -lys, katalysatoren tager en elektron fra aminocyclopropan, at starte processen, der producerer 1-aminonorbornan, som stadig mangler sin elektron. Katalysatoren giver derefter elektronen tilbage for at fuldføre reaktionen. Intet andet skal tilføjes andet end lyset, gør denne proces usædvanligt miljømæssigt godartet.

Undersøgelsesforfatter Klarissa Jackson fra Lipscomb University studerede sikkerheden ved 1-aminonorbornanes. Hun påførte forbindelserne på leverfragmenter indeholdende de enzymer, der typisk metaboliserer lægemiddelforbindelser. Hun fandt ud af, at når enzymerne nedbrød 1-aminonorbornanerne, processen producerede ikke de skadelige metabolitter, der skyldes aniliner.

"Folk stræber altid efter at skabe sikrere og bedre lægemidler, og det, vi har brug for fra et kemisk synspunkt, er flere værktøjer til at gøre det, "Sagde Stephenson." Derudover, vi kan kombinere bæredygtighed med disse nye værktøjer, så du får både en miljøvenlig måde at producere disse forbindelser på, og de endelige produkter har potentiale til at få konsekvenser for menneskers sundhed. "