Et molekylært kig på begyndende HDL-dannelse

Olie og vand blandes ikke. Men vores vandige blod er fyldt med forskellige typer hydrofobe lipider - inklusive kolesterol. For at rejse via blodbanen, disse lipider skal have en tur på en amfipatisk bærer. I et nyligt blad i Journal of Lipid Research , videnskabsmænd ved Boston University rapporterer om et fremskridt i vores mekanistiske forståelse af, hvordan en sådan bærer dannes.

"Lipoproteiner er som både, der leverer og fjerner ladninger af fedtstoffer til og fra vores celler, " sagde David Atkinson, formand for afdelingen for fysiologi og biofysik ved Boston University School of Medicine og seniorforfatter på JLR papir.

Undergruppen af ​​de "både", der transporterer kolesterol og andre lipider til leveren fra andre dele af kroppen, kaldes high-density lipoproteiner (HDL, aka "godt kolesterol"). HDL kan fjerne kolesterol fra distale celler - såsom makrofager i arteriernes vægge, hvor kolesterolophobning kan føre til hjerteanfald - og levere det til leverceller, en proces kendt som omvendt kolesteroltransport. Leveren skiller sig af med overskydende kolesterol ved at omdanne det til galdesyrer, der udskilles i tyndtarmen.

Ifølge Atkinson, en biofysiker, det meste af det, man ved om HDL-dannelse, kommer fra eksperimenter, der tager en cellebiologisk tackling. I den type undersøgelser, han sagde, "Du kan se (HDL-dannelse) ske, og du kan kvantificere, hvad der sker, men du forstår ikke de kørende interaktioner, der får det til at ske. Det er der, min forskning fokuserer."

HDL-partikler er bygget på et stilladsprotein kaldet apolipoprotein A-I (apoA-I). ApoA-I menes at opsamle kolesterol og fosfolipider fra cellemembranen. Atkinson og hans team ønskede at forstå bedre, hvordan den proces fungerer.

ApoA-I afhænger af et lipidtransporterprotein, kaldet ABCA1, som pumper kolesterol fra den indre til den ydre folder af cellemembranen. Fordi det kolesterol, som ABCA1 overfører, normalt ender med at være bundet til apoA-I, nogle forskere havde mistanke om, at der var en fysisk interaktion mellem apoA-I og ABCA1. I mellemtiden andre hævdede, at kolesterol og fosfolipider lige så godt kunne diffundere passivt og binde til apoA-I. Og de tilgængelige eksperimenter, hvoraf de fleste var baseret på tværbinding, afgjorde ikke debatten.

"Selv hvis du viser, at apoA-I binder til celleoverfladen, du ved faktisk ikke, at det er bundet til ABCA1. Det er bare bundet til celleoverfladen, " Atkinson forklarede. Så han bad sit team om at se, om de kunne "demonstrere, at interaktionen faktisk sker i de isolerede komponenter."

Holdet, ledet af kandidatstuderende Minjing Liu, og støttet af Dr. Xiaohu Mei og Dr. Haya Herscovitz, brugte isoleret apoA-I og ABCA1 til at teste for en fysisk interaktion. De var i stand til at vise immunpræcipitation af apoA-I med oprenset ABCA1.

Laboratoriet havde tidligere designet en mutantapoA-I med lidt ekstra vrikke i et allerede fleksibelt hængselområde. Til denne undersøgelse, de brugte mutanten til at vise, at højere fleksibilitet øgede apoA-I-lipidering, eller dannelsen af ​​ny HDL. Holdet har endnu ikke testet, om den ekstra fleksible mutant binder sig bedre til ABCA1, eller om binding af begge former for apoA-I aktiverer ABCA1.

Men om en ting, Atkinson er sikker. "Det er ApoA-I/ABCA1-interaktionen, som så gør det muligt for den begyndende HDL-partikeldannelse at ske, når membrankomponenterne transporteres ud af ABCA1, " sagde Atkinson.

Øget omvendt kolesteroltransport kan en dag være en måde at reducere åreforkalkning og hjertesygdomme. Atkinson er optimistisk med hensyn til løftet om at forstå de fysiologiske processer bedre. "Translationel forskning kan være på mode, men husk, at hvis du ikke laver grundlæggende grundlæggende opdagelsesforskning, du vil ikke have noget at oversætte, " han sagde.