Ingeniører genbruger hvepsegift som et antibiotisk lægemiddel

Giften fra insekter som hvepse og bier er fuld af forbindelser, der kan dræbe bakterier. Desværre, mange af disse forbindelser er også giftige for mennesker, gør det umuligt at bruge dem som antibiotika.

Efter at have udført en systematisk undersøgelse af de antimikrobielle egenskaber af et toksin, der normalt findes i en sydamerikansk hveps, forskere ved MIT har nu skabt varianter af peptidet, der er potente mod bakterier, men ikke-toksiske for menneskelige celler.

I en undersøgelse af mus, forskerne fandt ud af, at deres stærkeste peptid helt kunne eliminere Pseudomonas aeruginosa , en bakteriestamme, der forårsager luftvejsinfektioner og andre infektioner og er resistent over for de fleste antibiotika.

"Vi har omdannet et giftigt molekyle til et, der er et levedygtigt molekyle til at behandle infektioner, " siger Cesar de la Fuente-Nunez, en MIT postdoc. "Ved systematisk at analysere strukturen og funktionen af ​​disse peptider, vi har været i stand til at justere deres egenskaber og aktivitet."

De la Fuente-Nunez er en af ​​avisens seniorforfattere, som optræder i tidsskriftets 7. december-udgave Naturkommunikationsbiologi . Timothy Lu, en MIT lektor i elektroteknik og datalogi og i biologisk teknik, og Vani Oliveira, en lektor ved Federal University of ABC i Brasilien, er også seniorforfattere. Avisens hovedforfatter er Marcelo Der Torossian Torres, en tidligere gæstestuderende ved MIT.

Giftige varianter

Som en del af deres immunforsvar, mange organismer, inklusive mennesker, producere peptider, der kan dræbe bakterier. For at hjælpe med at bekæmpe fremkomsten af ​​antibiotika-resistente bakterier, mange videnskabsmænd har forsøgt at tilpasse disse peptider som potentielle nye lægemidler.

Peptidet, som de la Fuente-Nunez og hans kolleger fokuserede på i denne undersøgelse, blev isoleret fra en hveps kendt som Polybia paulista. Dette peptid er lille nok - kun 12 aminosyrer - til at forskerne troede, det ville være muligt at skabe nogle varianter af peptidet og teste dem for at se, om de kunne blive mere potente over for mikrober og mindre skadelige for mennesker.

"Det er et lille nok peptid til, at du kan prøve at mutere så mange aminosyrerester som muligt for at prøve at finde ud af, hvordan hver byggesten bidrager til antimikrobiel aktivitet og toksicitet, " siger de la Fuente-Nunez.

Ligesom mange andre antimikrobielle peptider, dette gift-afledte peptid menes at dræbe mikrober ved at forstyrre bakterielle cellemembraner. Peptidet har en alfaspiralformet struktur, som er kendt for at interagere stærkt med cellemembraner.

I den første fase af deres undersøgelse, forskerne skabte et par dusin varianter af det originale peptid og målte derefter, hvordan disse ændringer påvirkede peptidernes spiralformede struktur og deres hydrofobicitet, hvilket også er med til at bestemme, hvor godt peptiderne interagerer med membraner. De testede derefter disse peptider mod syv stammer af bakterier og to af svampe, gør det muligt at korrelere deres struktur og fysisk-kemiske egenskaber med deres antimikrobielle styrke.

Baseret på de struktur-funktion-relationer, de identificerede, forskerne designet derefter yderligere et par dusin peptider til yderligere test. De var i stand til at identificere optimale procenter af hydrofobe aminosyrer og positivt ladede aminosyrer, og de identificerede også en klynge af aminosyrer, hvor enhver ændring ville forringe den overordnede funktion af molekylet.

Bekæmpelse af infektion

For at måle peptidernes toksicitet, forskerne udsatte dem for menneskelige embryonale nyreceller dyrket i en laboratorieskål. De udvalgte de mest lovende forbindelser til at teste i mus inficeret med Pseudomonas aeruginosa , en almindelig kilde til luftvejs- og urinvejsinfektioner, og fandt ud af, at flere af peptiderne kunne reducere infektionen. En af dem, givet i høj dosis, kunne fjerne det helt.

"Efter fire dage, denne forbindelse kan fuldstændig fjerne infektionen, og det var ret overraskende og spændende, fordi vi typisk ikke ser det med andre eksperimentelle antimikrobielle stoffer eller andre antibiotika, som vi tidligere har testet med denne særlige musemodel, " siger de la Fuente-Nunez.

Forskerne er begyndt at skabe yderligere varianter, som de håber vil kunne fjerne infektioner ved lavere doser. De la Fuente-Nunez planlægger også at anvende denne tilgang til andre typer af naturligt forekommende antimikrobielle peptider, når han næste år tiltræder fakultetet ved University of Pennsylvania.

"Jeg tror, ​​at nogle af de principper, vi har lært her, kan anvendes på andre lignende peptider, der stammer fra naturen, " siger han. "Ting som helicitet og hydrofobicitet er meget vigtige for mange af disse molekyler, og nogle af de regler, vi har lært her, kan bestemt ekstrapoleres."