Arbejdsproteiner gør god brug af frustration

Proteiner folder efter et script skrevet i mønsteret af deres aminosyrer. Men for at fungere korrekt, nogle dele skal ad-lib.

De aktive steder af enzymer, proteiner, der fremskynder og styrer biokemiske reaktioner, gøre livet muligt. At gøre dette, deres instruktioner skal være i en vis konflikt med proteinets overordnede strukturplan, ifølge forskere ved Rice University, universitetet i Buenos Aires og European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg, Tyskland.

Ifølge forskerne, evolutionen har udvalgt dele af enzymer som værende vigtige nok til at få lov til energisk at afvige fra instruktionerne, der fører til en foldetragt, som guider proteinerne ind i deres funktionelle lavenergitilstande. Ved at undersøge stort set alle kendte enzymer, forskerne bekræftede også mistanken om, at yderligere niveauer af mere svagt frustrerede interaktioner omgiver og understøtter selve de katalytiske steder.

Teorien beskrevet i Proceedings of the National Academy of Sciences udvider det accepterede princip om minimal frustration, der forklarer, hvorfor proteiner gnidningsløst kan udvikle sig fra de lineære sekvenser, der oprindeligt er kodet i deres DNA, til deres funktion. tredimensionelle kugleformer. Dette princip anerkender det faktum, at frustration ofte bliver uløst, når den resterende energiske konflikt på en eller anden måde tjener proteinets funktion.

Ifølge Rice's Peter Wolynes, der forkyndte princippet i matematisk form for mere end 20 år siden, energilandskaberne af proteiner med katalytiske dele er værd at analysere ekstra, i betragtning af den betydning evolutionen har tillagt dem.

"Et perfekt foldet molekyle, uanset hvor smuk som en skulptur, kan ikke gøre meget, " sagde han. "Du skal have et protein, der mens den for det meste er foldet, har stadig et par frustrerede hængsler, der er uforenelige med foldning, men er nødvendige for at tillade den bevægelse, der kræves til kemiske reaktioner."

Frustration på atomniveau er enkel at opleve:Bare skub de positive poler af to magneter sammen og mærk, hvordan de skubber tilbage. Ligesom magneter, aminosyrerne i et foldeprotein tiltrækker og frastøder hinanden, da de (for det meste) løser konflikter og til sidst kommer til at danne et stabilt arrangement af kontakter.

"Tilføj nu en tredje magnet, og du kan støde på frustration, som du ikke kan slippe af med, " sagde medforfatter Wolynes, som arbejdede med Buenos Aires-holdet ledet af den biologiske kemiker Diego Ferreiro, en tidligere postdoc i sin gruppe.

Den nye undersøgelse viser, at frustration blandt enzymets naboaminosyrer, som i situationen med den tredje magnet, virker for at hjælpe det frustrerede enzym med at stå fast. Det forbliver noget ustabilt, men har områder, der er tilgængelige til at binde med og modificere målmolekyler.

Klart, Wolynes sagde, evolution har prioriteter, der afløser æstetikken for at opnå en perfekt fold.

Forskerholdet undersøgte beregningsmæssigt hundredvis af kendte proteinstrukturer og opdagede, at hele familier af enzymer deler karakteristiske signaturer af frustration på det aktive sted, der strækker sig til det andet og tredje aminosyrelag, eller skaller, omkring enzymet.

"Det interessante, vi fandt, var, at frustration generelt strækker sig ud over den absolutte første skal, " sagde han. "Det betyder, at der er en akavet, men nødvendig subtilitet til de funktionelle begrænsninger, der kræver at få disse tre skaller rigtigt."

Wolynes bemærkede, at nobelpristageren Frances Arnold og andre, der studerer kunstig evolution i laboratoriet, har set tegn på udvidet frustration i deres bestræbelser på at modificere enzymer til nye reaktioner.

"Nogle gange ville de specifikt ændre det aktive sted for at katalysere forskellige kemiske reaktioner fra de naturlige, men fandt ud af, at aminosyrer fjernt fra det aktive sted også skulle ændres for at få enzymet til at fungere effektivt, " sagde han. "Det var ikke indlysende hvorfor, men modellerne viser, at ændringer i den anden og tredje skal forbedrer enzymernes katalytiske evne.

"Så vores resultater var ikke et komplet chok, men det er rart at se, at langvarig frustration er ret udbredt i naturen og er et fælles tema gennem alle de kendte enzymklasser, " han sagde.