Lægemiddelinducerede cellulære membrankomplekser inducerer cancercelledød

Gamle molekyler og nye komplekser:Forskere ved Hollings Cancer Center ved Medical University of South Carolina (MUSC) har opdaget cellemembrankomplekser kaldet ceramidosomer, der kan være et nyt mål for lægemidler til at dræbe kræftceller. Denne opdagelse begyndte, mens vi fandt ud af den uventede kræftcelle-dræbende aktivitet af et FDA-godkendt multipel sklerosemedicin kaldet FTY720 (Gilenya, Novartis). Deres resultater er rapporteret i januar 2019-udgaven af Journal of Biological Chemistry .

"Disse komplekser er virkelig interessante, da de dannes i cellemembranen og får cellerne til at eksplodere, " siger Besim Ogretmen, Ph.D., Uddannet stol i Lipidomics &Drug Discovery i SmartState Center for Lipidomics, Patobiologi og terapi ved Hollings Cancer Center og professor i Institut for Biokemi og Molekylærbiologi.

Ogretmen Lab opfandt udtrykket "ceramidosom", da de identificerede denne komplekse struktur bestående af lipid-(fedtholdige) molekyler kaldet ceramid, og to andre proteinkomponenter. Identifikationen af ​​"-somer" har været stigende i de seneste år, efterhånden som forskere får en bedre forståelse af, hvilke individuelle molekyler der kommer sammen for at danne vigtige, men tidligere ukendte funktioner.

Kort fortalt, en celle er som et æg og cellemembranen er som æggeskallen. Ligesom æggeskaller har små åbninger eller porer, der tillader luft og fugt at bevæge sig ind og ud, cellemembraner har tusindvis af porer. Ceramider er kæder af lipidmolekyler, der er i cellemembranen og har en funktion i at kontrollere celledød. Ogretmen-forskerholdet opdagede, at ceramider kan komme sammen med andre molekyler og danne en ny type cellemembranporer:ceramidosomer.

Ceramidosomer er store membranporer, der får cellemembranen til at kruse. En kruset cellemembran er svag, og cellen eksploderer og dør, ligner hvordan en revnet æggeskal ikke kan indeholde æggets indhold.

Ogretmen Lab har studeret de mange biologiske funktioner af lipidmolekyler såsom ceramider i mange år. Imidlertid, FTY720 er et FDA-godkendt lægemiddel, der også spiller anti-kræft roller, dels ved at inducere ceramidosomer i cellemembranen. Da forskere satte FTY720 på kræftceller, de blev overraskede over at opdage, at kræftcellerne dør. Brug af FTY720 som et værktøj til at undersøge, hvad der foregik, Ogretmen-laboratoriet satte sig for at forstå, hvordan kræftcellerne dør.

Laboratoriets hovedfokus var at undersøge, om ceramidproduktion spiller nogen rolle i den observerede FTY720-drevne kræftcelledød. Lægemidlet er godkendt til behandling af multipel sklerose. Det virker ved at reducere immunsystemets aktivitet, men det skal først modificeres specielt af leveren for at virke for immunundertrykkelse.

Ogretmen -laboratoriet fandt ud af, at dette lægemiddel dræber kræftceller uden trin i levermodifikationen. FTY720 virker ved at aktivere molekyler, der inducerer tumorundertrykkelse. Ligesom en kædereaktion, stoffet vender kræftceller mod sig selv. Dette er en ny metode til celledød på grund af de involverede molekyler og den måde, hvorpå cellen i det væsentlige eksploderer. Hvis ceramidosomet forhindres i at dannes, lægemiddelbehandlede celler dør ikke. Dette afslørede, at ceramidosomdannelsen er integreret i lægemiddelinduceret cancercelledød.

Laboratoriets første opdagelse har ført an til mange yderligere undersøgelser. Mere dybtgående molekylære undersøgelser er nødvendige for at bestemme, hvordan ceramidosomerne aktiveres og bevæger sig rundt i cellemembranen. De kan også have andre funktioner udover at forårsage celledød. For eksempel, de fandt også ud af, at visse celler såsom kimlinjestamceller har ceramidosomer selv uden FTY720-behandling.

Disse indledende fund er et positivt skridt i søgen efter mere effektive kræftlægemidler. Da FTY720 er FDA godkendt, der er mulighed for, at det kan bruges off-label til kræftbehandlinger. Forskellige versioner af stoffet undersøges også for at finde ændringer, der stadig dræber kræftceller, men ikke undertrykker immunsystemet. Ligesom gode detektiver, forskerne flytter spor for spor for at finde ud af de ukendte funktioner af dette nyopdagede ceramidosomkompleks. Brug af FTY720 som et værktøj til at inducere ceramidosomer, forskerne håber at fremskynde fremskridtene langs vejen fra laboratoriebænk til patientens seng.

"Understanding the fundamental mechanisms of how cancer cells grow uncontrollably is a key for developing more effective drugs to kill them, and this is our goal, " says Ogretmen.