Syntetisere nyttige forbindelser uden at danne uønskede chirale partnere

Vidste du, at mere end halvdelen af ​​de stoffer, der bruges i øjeblikket, er chirale, potentielt resultere i to forskellige reaktioner i kroppen? Chirale forbindelser er par af molekyler, der er spejlbilleder af hinanden, ligesom en persons højre og venstre hånd. Da kroppen interagerer forskelligt med hvert molekyle, et chiralt lægemiddel kan producere de ønskede virkninger fra et molekyle, sammen med en uønsket bivirkning fra dets spejlbillede. Det ville være meget sikrere og mere effektivt at lave rene forbindelser uden at danne deres unødvendige spejlede versioner, der kun går til spilde, men en sådan selektiv syntese er forblevet en af ​​de sværeste udfordringer i lægemiddelopdagelsen.

Ledet af professor Chang Sukbok, forskere ved Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalizations i Institute for Basic Science (IBS) i Daejeon, Sydkorea, har rapporteret, at de skabte en gruppe af nye chirale iridiumkatalysatorer til den selektive syntese af chirale lactamer. Selvom lactamer er vigtige byggesten i mange farmaceutiske midler, for eksempel, penicillin, et bemærkelsesværdigt lactam-baseret antibiotikum, der har været få effektive måder at udskille kun ét molekyle fra et par af de symmetriske spejlbilleder. De nye katalysatorer gjorde det muligt for forskerne at fordreje syntese til fordel for at producere det ene produkt frem for det andet med 99 procent selektivitet.

Atomerne i chirale lægemidler er forbundet på samme måde, men adskiller sig i, hvordan de er orienteret i rummet. Forskerne identificerede, hvilken katalysator der fremkaldte en højredrejning, og hvilken der forårsagede en venstredrejning. Ved at kombinere eksperimentelle observationer og detaljerede computersimuleringer, de fandt ud af, at forbigående dannelse af hydrogenbinding mellem et substrat og katalysatoren inducerede en så høj segregation i reaktionen.

Hydrogenbindingen er en allestedsnærværende interaktion mellem molekyler i naturen. Da denne forbindelse stabiliserer mellemprodukter og overgangstilstande i løbet af en reaktion, det fører til sidst til produktionen af ​​chirale lactamer, hvilket tillader høj selektivitet. Den første forfatter, Dr. Yoonsu Park udtaler, "Det var nøglen at forstå reaktionsmekanismen for at lette yderligere katalysatorudvikling. Denne mekanismebaserede tilgang og reaktionsdesignmodel tillod os at finde denne nye transformation."

Især denne undersøgelse foreslår en bæredygtig protokol til at producere meget eftertragtede, uvurderlige chirale lactamer. Ved at bruge billige og let tilgængelige råmateriale-kulbrinter, forskerne producerede en gruppe chirale lactamer i forskellige former. Da deres chiralitet og forskellige strukturer gør det muligt for laktamer at fungere som en aktiv forbindelse i kroppen til antibiotika, anti-inflammatorisk, eller antitumorfunktioner, denne undersøgelse kan lette udviklingen af ​​potentielle lægemidler på en mere effektiv og billigere måde.

"Dette er et stort skridt fremad inden for asymmetrisk katalyse. Da lactamer finder adskillige anvendelser i medicinske, syntetisk, og materialekemi, vores undersøgelse kan give grundlag for at udvikle sikrere og mere effektive kliniske lægemidler, " forklarer professor Chang.