Ubrugeligt Parkinsons-molekyle spilder sine hemmeligheder

Forskere fra UC San Francisco har for første gang udviklet en strategi for at målrette et nøglemolekyle, der er involveret i Parkinsons sygdom, åbne op for en potentiel ny behandlingsstrategi for den aktuelt uhelbredelige bevægelsesforstyrrelse.

"Dette molekyle betragtes bredt som et af de bedste terapeutiske mål for Parkinsons sygdom, men dette er det første overbevisende bevis for, at det kan være direkte bedøvet, sagde Pamela England, Ph.d., en lektor i farmaceutisk kemi ved UCSF's School of Pharmacy, og af cellulær og molekylær farmakologi i UCSF's School of Medicine, hvem var seniorforfatter til den nye undersøgelse, offentliggjort 7. marts 2019, i Cellekemisk biologi .

Parkinsons sygdom rammer 10 millioner mennesker verden over med gradvist forværrede bevægelsesbesvær samt kognitive og humørrelaterede symptomer. som alle er forårsaget af degeneration af mellemhjerne neuroner, der producerer neurotransmitteren dopamin. For langt de fleste Parkinsons patienter, deres sygdom har ingen åbenbar genetisk eller miljømæssig årsag, og der er i øjeblikket ingen behandling for at forhindre eller bremse sygdommen. Eksisterende lægemidler øger kun midlertidigt dopaminsignalering for at mildne sygdommens symptomer, og kan føre til alvorlige bivirkninger.

I løbet af det sidste årti, forskning har vist, at før dopaminneuroner begynder at degenerere, de stopper først med at lave dopamin, tyder på, at defekter i den molekylære vej, der producerer og lagrer dopamin, kan være en synder i cellernes endelige død. En hovedmistænkt i denne begivenhedskæde er transkriptionsfaktoren Nurr1, et genaktiverende protein, der er afgørende for overlevelse af dopaminneuroner, og regulerer også mange aspekter af deres dopaminproduktion og opbevaring. Forskning i genetisk modificerede mus har fundet ud af, at for lidt Nurr1 kan føre til Parkinson-lignende symptomer, som kan helbredes ved genetisk at hæve Nurr1-niveauer.

Forskere har længe haft mistanke om, at boostning af Nurr1 med et lægemiddel på samme måde kan bremse eller stoppe udviklingen af ​​Parkinsons sygdom hos mennesker, og Michael J. Fox Foundation, som understøtter Parkinsons forskning, har angivet det som et af sine fem prioriterede mål. Men indtil videre, mere end et årti med bestræbelser på denne front er mislykkedes. I modsætning til andre transskriptionsfaktorer, Nurr1 har ikke den standardmolekylære "lomme", som farmakologer typisk leder efter, når de designer nye lægemidler, får nogle til at antage, at intet naturligt binder Nurr1, gør molekylet "utilbørligt".

Men England og hendes team begrundede, at for at Nurr1 kunne udføre en af ​​sine nøglefunktioner - opretholde de korrekte niveauer af dopamin i neuroner - skal molekylet kunne fornemme ubalancerede dopaminniveauer og gendanne homeostase til systemet baseret på et kemisk signal. Hvis videnskabsmænd kunne identificere dette signal og replikere det med et lægemiddel, det kan føre til en ny "opstrøms" tilgang til at øge dopaminniveauet hos patienter med Parkinsons sygdom og potentielt forhindre celleskader, der får dopaminceller til at degenerere.

Gennem omfattende test, herunder modellering af Nurr1's struktur på atomniveau, Englands hold viste, at et molekyle kaldet DHI, et stof, der produceres, når celler bortskaffer overskydende dopamin, binder sig til en tidligere uanet lomme på Nurr1. Yderligere eksperimenter viste, at tilsætning af DHI til celler i laboratorieskåle og i levende zebrafisk øgede Nurr1-aktiviteten, stimulerende gener involveret i lagring og produktion af dopamin, præcis, hvad farmakologer har håbet at opnå med et Nurr1-målrettet lægemiddel.

Mens DHI selv er for ustabil og reaktiv til at være en levedygtig lægemiddelkandidat, forfatterne siger, opdagelsen af, hvordan det binder sig til Nurr1, har givet værdifulde spor for forskere, der håber at udvikle lægemidler til at genoprette korrekt dopaminbalance ved Parkinsons sygdom, muligvis bremse udviklingen af ​​sygdommen.

"Vi håber, at denne indsigt vil føre til lægemidler, der for første gang kan målrette mod de underliggende årsager til Parkinsons sygdom, "Sagde England." Men mere med det samme, denne opdagelse vil give os mulighed for bedre at forstå Nurr1s rolle i de tidligste stadier af sygdommen. Som altid, med forståelse kommer håb."