Struktur af den molekylære maskine, der forbinder kulhydrat- og lipidmetabolisme

Et forskerhold ledet af Dr. Kenneth Verstraete i Enheden for Strukturel Biologi ved VIB-UGent Center for Inflammationsforskning har afsløret den tredimensionelle struktur og molekylære mekanisme af ATP-citratlyase (ACLY). Dette er et centralt metabolisk enzym, et protein, der fremskynder kemiske reaktioner, vigtig for produktionen af ​​fedtsyrer og kolesterol i den menneskelige lever. De rapporterede resultater kunne hjælpe med at målrette mod ACLY i kræft og stofskiftesygdomme såsom aterosklerose. Strukturen af ​​ACLY afslørede også et afgørende evolutionært forhold, der radikalt ændrer vores forståelse af oprindelsen af ​​cellulær respiration.

Organismer på tværs af alle livets riger er afgørende afhængige af et molekyle kaldet acetyl-CoA, der giver næring til essentielle biokemiske processer i celler, såsom produktion af fedtsyrer og kolesterol. Imidlertid, acetyl-CoA er ikke altid let tilgængelig. For at producere det, enzymet ATP-citratlyase (ACLY) har brug for at sætte gang i en sekvens af kemiske reaktioner, der involverer andre molekyler såsom citrat og coenzym A. Dette gør ACLY til en kritisk komponent for cellulær fremstilling af fedtsyrer og kolesterol, som er blevet berygtede i vores opfattelse af menneskelig kost, og alligevel er essentielle molekyler for liv og celleintegritet. Imidlertid, på trods af årtiers forskning i den ACLY-drevne biosyntetiske cyklus og dens betydning i mange facetter af fysiologi og sygdom, ACLY's tredimensionelle struktur og dens rolle som en biosyntetisk fabrik var forblevet meget dårligt forstået.

Nyhedsundersøgelsen, udført af forskningsgruppen koordineret af Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammationsforskning), har gjort store fremskridt i forståelsen af ​​ACLY og de reaktioner, det regulerer. At lære mere om ACLY har været meget udfordrende på grund af dette enzyms størrelse og modulære natur. Ved at anvende en omfattende strukturel tilgang, der drage fordel af frugtbare samarbejder med teams fra EMBL (Hamburg, Tyskland) og ISB-CNRS (Grenoble, Frankrig), VIB-forskerne var i stand til at bestemme højopløsningsstrukturer af ACLY-enzymer på tværs af forskellige livsdomæner, inklusive mennesker. Sådanne internationale samarbejder viser sig fortsat at være afgørende for banebrydende forskning. Med Prof. Savvas Savvides ord:"Dette arbejde er resultatet af store samarbejdsbestræbelser i ånden af ​​integrativ strukturel biologi og har været afhængig af state-of-the-art tilgange og generøs adgang til europæiske synkrotronstrålingsfaciliteter til strukturelle undersøgelser. "

De rapporterede strukturelle snapshots viste, at ACLY kan vedtage forskellige strukturelle tilstande som en del af flertrinsreaktionsmekanismen, der fører til dannelsen af ​​acetyl-CoA. Ud over, forskerne gjorde nye evolutionære opdagelser om citratsyntase, det første enzym i den oxidative Krebs-cyklus. Denne cyklus er ansvarlig for produktionen af ​​energienheder i celler og er en af ​​de mest fundamentale biokemiske veje på jorden. Holdet fandt ud af, at citratsyntase udviklede sig fra et forfædres citryl-CoA-lyasemodul, der opererer i den omvendte Krebs-cyklus, der findes i en bred vifte af bakterier. Denne molekylære overgang - fra citryl-CoA-lyase til citratsyntase - markerede et nøgletrin i udviklingen af ​​metabolisme på jorden og indikerer, at den omvendte Krebs-cyklus går forud for den oxidative Krebs-cyklus. Dette er en stor evolutionær indsigt, som havde undgået videnskabsmænd i årtier.

Dr. Kenneth Verstraete forklarer:"Vores tour-de-force strukturelle udforskning af mekanismen og udviklingen af ​​ACLY som et centralt metabolisk enzym er klar til at omforme vores forståelse af biokemi og vil lette indsatsen for at målrette menneskelig ACLY i udbredte metaboliske sygdomme og cancer. "

ACLYs centrale rolle i menneskelig metabolisme inspirerede dens mulige terapeutiske relevans. For eksempel, for at understøtte tumorvækst viser mange kræftceller en stigning i fedtsyreproduktionen, som afhænger af ACLY. Faktisk, ved bryst- og lungekræft, man observerer en øget aktivitet af ACLY. Desuden, ACLY i leveren er et terapeutisk mål i stofskiftesygdomme præget af høje niveauer af blodtriglycerider og kolesterol. I øjeblikket, det mest avancerede ACLY-målrettede medicinske stof er bempedosyre, som er under klinisk evaluering som en lovende behandling til at sænke low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-kolesterol, den 'usunde' type) forbundet med åreforkalkning. Dr. Verstraete og hans kolleger forventer, at de detaljerede strukturelle og funktionelle indsigter, de har bidraget med, vil lette terapeutisk målretning af menneskelig ACLY i stofskiftesygdomme og cancer.

Undersøgelsen er publiceret i Natur .