Forskere smider nye beregningsværktøjer til at lave mere præcise forudsigelser af proteinstrukturer

Hvor landsbyens smedje engang stod nu, står en algoritme, dens mægtige matematiske hammer banker proteiner i form.

Smedens erhverv er en værdig analogi til det, Rice University-forskere har udført:En ny metode til at lave præcise strukturelle modeller af proteiner, der tager langt mindre beregningskraft end eksisterende brute-force-tilgange.

Målet med de strukturelle modeller produceret ved beregning, ifølge fysiker Peter Wolynes fra Rices Center for Teoretisk Biologisk Fysik (CTBP), skal være lige så detaljeret og nyttig som dem, der fremstilles ved besværlige eksperimentelle midler, især røntgenkrystallografi, der giver detaljerede placeringer for hvert atom i et protein.

Den nye metode henter sin inspiration fra metallurgi. Ligesom smeden, der ikke kun skal opvarme og afkøle et metal, men også skal ramme metallet lige for at flytte det tættere på et nyttigt produkt, Rice -projektet ledet af Wolynes og alumn Xingcheng Lin anvender kraft på strategiske punkter under simuleringen af ​​proteinmodeller for at fremskynde beregningen.

"Et stort spørgsmål er, om vi nogensinde kunne blive mere sikre på nøjagtigheden af ​​resultaterne af en simulering end resultatet af røntgenforsøg, "Sagde Wolynes." Jeg er på nippet til at sige, at det er der, vi er nu, men, selvfølgelig, det vil tiden vise."

Undersøgelsen vises i denne uge i Procedurer fra National Academy of Sciences .Forskere har brugt røntgenkrystallografi i mere end et århundrede for at lære atomernes positioner inden for molekyler fra deres strukturer i proteinkrystaller. Disse oplysninger er udgangspunktet for strukturbiologiske undersøgelser, og nøjagtighed menes at være afgørende for at designe lægemidler til at interagere med specifikke proteiner.

Men krystalstrukturer giver kun et øjebliksbillede af et protein, der i virkeligheden ændrer sin globale form og detaljerede atompositioner, når proteinet udfører sit arbejde i cellen.

Wolynes og hans kolleger har længe været banebrydende til beregningsmetoder til at forudsige foldede strukturer fra energilandskabet, der er kodet i proteinets aminosyrer. I det nye værk, de omhandler den detaljerede placering af aminosyrernes sidekæder, der kan skubbes på denne eller den måde af en algoritme, der starter fra en moderat opløsning af den globale struktur.

"For at nå den opløsning, vi ønsker, ud fra de indledende grovkornede modeller, vi skulle normalt køre computeren i to måneder, "sagde han." Men vi fandt ud af, at vi først kunne simulere bevægelserne fra den grovkornede model for at finde de bevægelser, der ville ændre bindingsmønstrene i molekylet mest væsentligt.

"Nogle bevægelser gør slet ikke noget:Du blafrer muligvis med hånden, men den vigtige bevægelse er at bøje din albue, "Sagde Wolynes." Så, vi kom med en opskrift til at vælge de mest betydningsfulde bevægelser og brugte disse til at skæve en anden simulering udført i høj opløsning. Vi brugte bevidst kraft til at skubbe proteinerne bare i de retninger, så kiggede på de strukturer, der resulterede for at se, om de var mere stabile end det, vi startede med. "

Som en smed, der hamrer sand ud af et stykke metal, Rice-teamet fandt også metoder til at fjerne "grus" fra deres modeller:langsomt, omfangsrige sidekæder, hvis langsomme dynamik sugede computertiden op som et protein foldet. At tage gruset ud ændrede ikke resultatet, men gjorde beregningen meget hurtigere.

"Metallurger opvarmer tingene og køler tingene ned for at annealere dem, men de finder også ud af, hvordan man laver de store bevægelser, der ikke spontant vil ske, hvis man bare holder metallet ved en høj temperatur, "Sagde Wolynes." Vi har udført glødning med grovkornede modeller i lang tid. Men smede dunker også i metallet for at tage sandet ud, eller slagge, og det inspirerede os til mekanisk at deformere proteiner, også."

Wolynes sagde, at CTBP metodisk har opdateret sine modeller for proteinfoldning og strukturforudsigelse ved hjælp af nye computersprog gennem årene, hvilket igen har hjulpet forskerne med at angribe mere sofistikerede problemer.

"Omkodning af modellerne har givet os mulighed for at se på molekyler, der er 10 gange større end før, "sagde han." Der er ingen ny fysik, bare ny programmering og bedre parallelle computere, men det gør en reel forskel i de praktiske problemer, vi nu kan tackle. "