Behandling af afhængighed:Cryo-EM-teknologien muliggør det umulige

Forskere brugte en forbindelse fundet i en busk hjemmehørende i Afrika til at afsløre de tre hovedformer af serotonintransportøren, et protein i hjernen forbundet med angst og depression.

Ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi, forskerne undersøgte proteinbindingen til ibogain, et alkaloid, der ændrer hjernefunktionen og forekommer naturligt i busken iboga. Brug af ibogain, forskere afslører strukturen af ​​serotonintransportøren i dens udadtil åbne, lukkede og indadgående former.

Opdagelsen offentliggjort i dag i tidsskriftet Natur .

"Det betyder, at vi kan målrette mod forskellige tilstande af transportøren for at modulere dens aktivitet, " sagde seniorforfatter Eric Gouaux, Ph.D., seniorforsker ved OHSU Vollum Institute i Portland, Oregon, og en efterforsker ved Howard Hughes Medical Institute. "Det åbner op for nytænkning af, hvordan du kan finde på nye molekyler til at binde til transportøren."

Ved at beskrive mekanismen for, hvordan proteinet virker med ibogain, medforfattere sagde, at de forventer, at resultatet kan åbne døren til udvikling af medicin, der stopper afhængighed uden de hallucinogene og andre farlige egenskaber ved ibogain.

"Der er et reelt behov for at udvikle molekyler, der har disse anti-vanedannende egenskaber, " sagde co-lead forfatter Jonathan Coleman, Ph.D., en forsker ved OHSU Vollum Instituttet.

I 2016 Gouaux ledede et hold, der først afslørede strukturen af ​​serotonintransporteren, som gav ny indsigt i, hvordan antidepressiva citalopram og paroxetin, to af de mest udbredte selektive serotoningenoptagelseshæmmere, eller SSRI'er, interagerer med og hæmmer transporten af ​​serotonin.

Påvirker stort set al menneskelig adfærd, serotonin regulerer aktiviteten af ​​centralnervesystemet såvel som processer i hele kroppen, fra kardiovaskulær funktion til fordøjelse, kropstemperatur, endokrinologi og reproduktion. Serotonintransportøren fungerer som en molekylær pumpe for serotonin, genbrug af neurotransmitteren efter neuronal signalering. Serotonin former neurologiske processer, herunder søvn, humør, erkendelse, smerte, sult og aggression.

Den nye undersøgelse udvider det banebrydende arbejde ved at vise transportørens vigtigste konformationer, eller former. National Institute for Drug Abuse af National Institutes of Health forsynede forskerne med ibogain, som er et skema 1-kontrolleret stof, der er strengt reguleret under amerikansk lovgivning.

"De fleste antidepressive lægemidler binder sig til den udadtil åbne konformation, og vores undersøgelse viser, at ibogain kan binde sig til den indre tilstand, " sagde medforfatter Dongxue Yang, Ph.D., en forsker i Gouauxs laboratorium.

"Det giver mange flere muligheder for at designe små molekyler med anti-afhængighedsskabende egenskaber, " tilføjede Coleman.

Cryo-EM gør det muligt for forskere at visualisere molekyler i nær-atomare detaljer, tidligere arbejde har dog fokuseret på relativt store proteiner. Dette er et af de mindste molekyler, der er så tydeligt afsløret gennem cryo-EM.

"Det er en enorm udvikling for biomedicinsk videnskab, " sagde Gouaux. "For fem år siden, folk ville have sagt, at dette var umuligt."