Forskere finder molekylær ødelæggelseskode for enzym involveret i kolesterolproduktion

Et team af UNSW-forskere ved School of Biotechnology and Biomolecular Sciences ledet af professor Andrew Brown har vist, hvordan et nøgleenzym, der bidrager til kolesterolproduktion, kan reguleres - og ødelægges - ved hjælp af et bestemt molekyle.

Resultaterne har konsekvenser for udviklingen af ​​kolesterolsænkende lægemidler:at vide, hvordan man regulerer dette enzym - squalenmonooxygenase - kan tilbyde en ny måde at kontrollere dets overflod på i et forsøg på at sænke kolesterolniveauet.

I avisen – offentliggjort i dag i Journal of Biological Chemistry – forskerne demonstrerede, hvordan squalenmonooxygenase, når det er knyttet til et bestemt molekyle kaldet ubiquitin, bliver ødelagt og hæmmer syntesen af ​​kolesterol.

Forskerne viste, at squalenmonooxygenase har en "destruktionskode", der virker ved at binde ubiquitin, når den låses op, påbegynde sin egen ødelæggelse.

"At kende de molekylære mekanismer for, hvordan dette enzym - som spiller en nøglerolle i kolesterolproduktionen - reguleres, vil give os mulighed for at forstå, hvordan lægemidler kan hjælpe med at opretholde sunde niveauer af kolesterol i cellerne i vores krop, " siger UNSW Ph.D.-kandidat Ngee Kiat (Jake) Chua, avisens hovedforfatter.

I næsten tyve år, squalenmonooxygenase er blevet foreslået at være et enzym i den vej, der bør undersøges som et andet lægemiddelmål for at sænke kolesterol.

For nylig, squalenmonooxygenase er også blevet forbundet med højt kolesteroltal i humane kræftformer, inklusive lever, bryst- og prostatacancer.

Kolesterol er en væsentlig bestanddel af membranerne, der omslutter alle vores celler. Kolesterol er også udgangsmaterialet for galdesyrer, der tillader os at fordøje fedt samt for steroidhormoner som østrogen og testosteron. Men høje niveauer af kolesterol er stadig et stort sundhedsproblem, på grund af deres forbindelse til hjertesygdomme.

"Hvad mange mennesker ikke er klar over er, at vores krop producerer hovedparten af ​​kolesterol for at imødekomme vores metaboliske behov - kosten kolesterol bidrager med en mindre andel, " siger hr. Chua.

Kroppen producerer kolesterol gennem en rørledning kaldet kolesterolsyntesevejen. Det er den pipeline, som statiner - de mest almindelige kolesterolsænkende lægemidler - målretter mod. Statiner begrænser kolesterolproduktionen ved at blokere et af de enzymer, der er ansvarlige for en tidlig kemisk reaktion på denne vej.

"Statiner er ikke uden deres mangler - eller f.eks. de er blevet forbundet med muskelsmerter hos nogle mennesker, der tager dem, og nogle patienter oplever statinintolerance.

"Det er derfor, forskere undersøger andre enzymer i vejen, med håb om at finde alternative lægemidler, der kan hjælpe med at sænke kolesterol.

"Enzymer er proteiner, der er opbygget af kombinationer af omkring 20 forskellige byggesten kaldet aminosyrer. I dette papir, vi rapporterede, at sammenføjning af ubiquitin til en serinaminosyre i squalenmonooxygenase udløser dets ødelæggelse. Ny viden om denne indledende kemiske forbindelse rejser nye muligheder for at kontrollere kolesterolproduktionen. For eksempel, forøgelse af dannelsen af ​​denne kemiske binding fremskynder ødelæggelsen af ​​squalenmonooxygenase, " siger hr. Chua.

Dannelsen af ​​den kemiske binding mellem ubiquitin og serinaminosyren på squalenmonooxygenase er stadig ikke velrepræsenteret i den videnskabelige litteratur

"Hvorfor biologi har indført en så usædvanlig kemisk modifikation er stadig ikke velforstået, " siger hr. Chua.

"I hele kolesterolsyntesevejen, som har omkring 20 trin hver udført af separate enzymer, squalenmonooxygenase er det første kendte enzym, der har denne usædvanlige kemiske forbindelse med ubiquitin."

Med fremkomsten af ​​nyere teknikker til modulering af enzymer, herunder genredigering og kemiske molekyler til at udløse enzymdestruktion, forskere prøver nye tilgange, snarere end konventionelle lægemidler, der blot blokerer enzymaktivitet.

"Mens vores undersøgelse har identificeret den molekylære ødelæggelseskode, fremtidig forskning bør fokusere på at identificere måder at låse det op for at påbegynde ødelæggelsen af ​​squalenmonooxygenase som en strategi til at sænke kolesterolniveauet, " siger hr. Chua.