Byggesæt til specialdesignede produkter

Mikroorganismer samler ofte naturlige produkter svarende til produktsamlebånd. Visse enzymer, ikke-ribosomale peptidsyntetaser (NRPS), spiller en nøglerolle i denne proces. Det er nu lykkedes bioteknologer ved Goethe-universitetet at ændre disse enzymer, så helt nye naturlige produkter, eller endda biblioteker af naturlige produkter, kan produceres af mikroorganismer.

Mange vigtige naturlige produkter såsom antibiotika, immunsuppressiva, eller lægemidler mod kræft produceres af mikroorganismer. Disse naturlige produkter er ofte små peptider, hvilket i flere tilfælde er for komplekse til en kemisk syntese i laboratoriet. Hos de mikrobielle producenter af disse lægemidler, stofferne genereres ved hjælp af NRPS-enzymer på en måde, der ligner en moderne bilfabrik:på hver station, yderligere dele tilføjes til den grundlæggende struktur, indtil endelig en komplet bil forlader fabrikken. I tilfælde af NRPS, en specifik aminosyre inkorporeres og behandles på hver station (modul), således at til sidst, peptider opstår, der kan være lineære, cyklisk eller på anden måde modificeret, og som også kan bære usædvanlige aminosyrer.

Selvom de grundlæggende principper for NRPS har været kendt i lang tid, det var tidligere meget vanskeligt at modificere disse enzymer på en nem og effektiv måde, der også tillader en komplet samling af fuldt kunstige enzymer, der fører til nye peptider i naturen. Mens NRPS-modifikation tidligere normalt førte til et dramatisk fald i produktionstiteren af ​​de ønskede modificerede peptider, forskningsgruppen Molekylær Bioteknologi af professor Helge Bode offentliggjorde allerede i 2018 en ny metode, der undgik denne ulempe. Gruppen har nu yderligere optimeret denne metode, hvilket muliggør nem produktion af nye peptider med et fremragende udbytte.

"Vi bruger fragmenter af naturlige NRPS-systemer fra forskellige bakterier som byggesten, som vi forbinder med hinanden ved hjælp af specifikke samlingspunkter, vi har identificeret, Andreas Tietze og Janik Kranz forklarer, af forskningstilgangen, de udviklede som del af et større team i Bode-gruppen. "Udbyttet kan sammenlignes med den naturlige produktion af de ikke-modificerede naturprodukter, og de nye metoder muliggør også simpel produktion af peptidbiblioteker, hvilket ikke var muligt før”.

Metoden er så veletableret, begyndere kan bruge det til at producere nye peptider efter en kort træningsperiode. Men at nå til dette punkt var en lang vej. "Efter de første lovende eksperimenter fra Kenan, min ph.d. studerende på det tidspunkt, vi arbejdede i lang tid på projektet med en stor del af min gruppe, indtil vi var sikre på, at vores metode opfyldte kravene til en robust og let reproducerbar ingeniørmetode, " siger Bode. "Takket være LOEWE-prioritetsprogrammerne MegaSyn og Translational Biodiversity Genomics, vi havde det nødvendige personale og økonomisk støtte, og kunne koncentrere sig helt om projektet."

Det næste trin er at modificere de første klinisk relevante lægemidler med denne metode og producere dem i mikroorganismer ved at anvende bioteknologiske metoder. Betingelserne for dette er gode – Bode blev først for nylig tildelt et af de anerkendte ERC Advanced Grants fra European Research Council for yderligere at optimere metoderne over de næste fem år.