pH-værdien af ​​calciumioner kontrollerer ionkanalåbningen

Ionkanaler er porer i membranen af ​​celler eller celleorganeller. De tillader positivt eller negativt ladede partikler, såkaldte ioner, skal transporteres over membranen. Biokemikere ved Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) er nu lykkedes med at afbilde en vigtig regulatorisk region af den humane TRPML2 calciumionkanal i høj opløsning, et område af kanalen formet som en stor ring på den ene side af membranen. Denne ring fungerer som en dørmand, beslutte om ioner kan bevæge sig gennem kanalen. "Vores undersøgelse har afsløret strukturen af ​​ringen, som også kaldes det ekstracytosoliske/lumenale domæne (ELD), i menneskelige TRPML2-kanaler, og også at det er dette domæne, der er ansvarlig for kanalens interaktion med calcium, " sagde professor Ute Hellmich fra JGU Institute of Pharmacy and Biochemistry—Therapeutical Life Sciences. Afhængigt af pH-værdien, calciumionerne kan åbne eller blokere kanalen, og kontrollerer derfor deres transport over cellemembraner.

Hellmichs forskergruppe undersøgte, hvilke strukturelle egenskaber af ionkanalringen, der er ansvarlige for at lade calciumioner passere. "Calcium er en vigtig cellulær budbringer, der også spiller en rolle i mange sygdomme, " forklarede Hellmich. Elementet udfører adskillige opgaver i kroppen, herunder regulering af enzymer og hjælp til membranfusion.

TRPML2, kort for forbigående receptorpotentiale mucolipin 2, er en ionkanal af mucolipin-underfamilien af ​​TRP-kanaler involveret i sensorisk perception hos mennesker. TRPML2 spiller en rolle i immunresponset på infektioner og øger infektiviteten af ​​Zika- og dengue-virus. Ud over, mutationer i TRPML-ionkanaler kan resultere i blindhed, døvhed, og neurologiske skader hos mennesker.

pH-værdien er afgørende for ionkanalaktivitet

Som Hellmich gør det klart, ionkanaler er ikke simple huller. De kan aktivt åbnes og lukkes. Det her, på tur, aktiverer og kontrollerer cellulære veje. "Vi har nu opdaget, at binding af calcium til det ekstracytosoliske/lumenale TRPML2-domæne på toppen af ​​kanalen er afhængig af pH, sagde Kerstin Viet, første forfatter til artiklen i det videnskabelige tidsskrift Struktur . Denne forskning var en del af hendes kandidatafhandling og resulterede i, at hun blev tildelt Adolf Todt Fondens pris.

Ved en højere pH -værdi på omkring syv, fundet på ydersiden af ​​cellen, calciumionerne kan binde sig til ringen og dermed blokere den. Omvendt calciumionerne er ikke længere i stand til at blokere åbningen ved en lavere pH, der er typisk for visse intracellulære rum. "Ringen fungerer som en gatekeeper for resten af ​​ionkanalen, sagde Viet.

Dette regulerer derfor kanalens aktivitet:Det er vigtigt, at ionkanalen kun aktiveres inde i cellen, hvor pH-værdien generelt er lav; i realiteten åbnes kanalen kun, når en bestemt cellulær mekanisme signalerer, at den kræver calcium. Uanmeldt aktivering på celleoverfladen kan meget vel resultere i skade på cellen. "Reguleringsmekanismen er smart. Den er også relevant, for eksempel, hvordan cellen reagerer på en virusinfektion, " sagde Hellmich, tilføjer, at hele processen, lige hvornår og hvordan en ionkanal åbnes eller lukkes, endnu ikke er fuldt ud forstået. De to andre ionkanaler i den humane mucolipin-underfamilie, TRPML1 og TRPML3, har også en lignende dørmandring. Undersøgelsens resultater gør det derfor for første gang muligt at sammenligne alle tre undertyper.