Forskere kortlægger krystaller for at fremme behandlinger for slagtilfælde, diabetes, demens

Medicin binder til proteinerne i vores kroppe, som rumfartøjer lægger til i den internationale rumstation. At beskrive denne proces i detaljer kan afsløre meget om, hvordan medicinen virker - og hvilken form ny medicin skal have.

Forskere ved West Virginia University har kortlagt krystalstrukturen af ​​et protein, der findes i vores celler, og bestemt - for første gang - hvordan et lægemiddel hænger fast på det. Fundene fremgår af Kommunikationskemi , et Nature Research-tidsskrift.

Undersøgelsen - finansieret af West Virginia Clinical and Translational Science Institute - centreret om et protein kaldet "mitoNEET." MitoNEET bebor den ydre membran af vores mitokondrier, som fungerer som kraftværker, der giver energi til vores celler.

"MitoNEET er et nyt terapeutisk mål for metabolisk-baserede sygdomme og kan muligvis føre til sygdomsmodificerende behandlinger for Alzheimers sygdom og slagtilfælde, sagde Werner Geldenhuys, en lektor på Farmaceutiske og Medicinske Institut. Han og hans kolleger – inklusive Aaron Robart, en adjunkt ved WVU School of Medicine, John Hollander, assisterende dekan for faglige programmer på WVU School of Medicine, og Timothy Long, en lektor ved Marshall University School of Pharmacy – udførte projektet.

"Dette protein har været impliceret i en masse sygdomme, som er meget svære at tackle:ting som diabetes, slag, hjerte sygdom, " sagde Robart. "Vi ved faktisk ikke, hvad proteinet gør endnu, men det hænger ud i nærheden af ​​cellens kraftcenter, og alle disse sygdomme har et energiflow-tema for dem."

For at udforske den rolle mitoNEET spiller i vores energiprocesser, forskerne isolerede mitoNEET fra både bakteriel overekspression og dyremodeller. Derefter syntetiserede de 11 molekyler, der ligner furosemid - et almindeligt diuretikum, der sælges under varemærket LASIX - og udsatte mitoNEET for dem.

Efter at molekylerne er bundet til mitoNEET, forskerne byggede atom-for-atom-kort over parringerne. De fjernstyrede Argonne National Laboratory's Advanced Photon Source - som bombarderer prøver med ultra-lyse, højenergi røntgenstråler - for at afsløre præcis, hvordan molekylerne kom sammen.

Holdet opdagede, at molekylerne havnede i en klynge af jern- og svovlatomer, der udgjorde en del af proteinet. Raisa Nuñez, en bachelor, der deltager i Research Apprenticeship Program, indsamlede foreløbige strukturelle data. "Dette fremhæver, at betydelige videnskabelige opdagelser kan komme på ethvert karriereniveau, " sagde Robart.

"Disse resultater er vigtige, da de giver os mulighed for fortsat at forstå den rolle, som mitokondrier og bioenergetik spiller i mange sygdomstilstande, " sagde Hollander. "Modulationen af ​​mitokondriel funktion gennem målrettet behandling kan være en kritisk vej til lægemiddelopdagelse."

Forståelse af mitoNEETs cellulære funktion kan forbedre ydeevnen af ​​lægemidler, der virker ved at ændre proteinets aktivitet. For eksempel, tilføjelse af en ekstra oxygengruppe til et lægemiddels molekylære struktur kan dramatisk stramme dets binding til mitoNEET og eliminere utilsigtet binding til andre cellulære proteiner.

Det potentielle resultat for patienter, der tager stoffet? Bedre symptomlindring.

"Succesen med dette projekt illustrerer virkelig, hvordan tilgange, der betragtes som grundlæggende videnskab, kan give betydelig indsigt i kliniske problemer, sagde Michael Schaller, der er formand for Medicinskolens Biokemiske Institut. "Det demonstrerer også styrken ved at tackle problemer som teams bestående af medlemmer med meget forskellig ekspertise."