Forsker arbejder på at forstå, hvordan gonoré udvikler resistens over for antibiotika

Stadigt og ubønhørligt, bakterien, der forårsager gonoré, er sluppet forbi medicinens forsvar, opnå resistens over for engang pålidelige lægemidler, inklusive penicillin, tetracyklin, og ciprofloxacin. Disse tidligere stalwarts bruges ikke længere til at behandle den seksuelt overførte sygdom.

I 2010 efter nogle belastninger af Neisseria gonorrhoeae , bakterien ansvarlig for gonoré, begyndte at vise resistens over for en af ​​de sidste resterende klasser af antibiotika, Centers for Disease Control and Prevention begyndte at anbefale "dobbeltterapi, betyder, at læger nu ordinerer to lægemidler på samme tid for at bekæmpe gonoré. I øjeblikket, disse to stoffer er ceftriaxon, et medlem af cephalosporinklassen af ​​antibiotika, og azithromycin.

Med stigende frygt for, at gonoré kunne bryde disse sidste forsvar, arbejdet af forskere som krystallografen Christopher Davies, Ph.D., er afgørende.

"Vi ser på et molekylært niveau på de begivenheder, der har gjort alle bekymrede derude i klinikkerne, " sagde Davies, en professor i Institut for Biokemi &Molekylær Biologi og direktør for MUSC Center for Strukturel Biologi.

Davies' team har netop offentliggjort et papir, der viser, hvordan cephalosporiner binder og inaktiverer et gonokokprotein kaldet penicillinbindende protein 2 (PBP2). Ledet af postdoc-stipendiat Avinash Singh, Ph.D., forskerne viste, at proteinet gennemgår vigtige strukturelle ændringer, inklusive vridning og rulning af en løkke for at binde antibiotika, som forstærker reaktionen med cephalosporiner. Uden disse ændringer, proteinet ville reagere meget langsommere med antibiotika.

Davies forklarede, at alle antibiotika virker ved at målrette essentielle funktioner i en bestemt fejl. Cephalosporiner virker ved at angribe bakteriens cellevæg.

Normalt, PBP2 bevæger sig langs bakteriecellens cytoplasmatiske membran, når ud i rummet mellem den cytoplasmatiske membran og den ydre membran, leder efter peptider at binde sig til. Proteinet binder peptider sammen for at skabe et mesh - ligesom en løgpose i købmanden, sagde Davies. Men antibiotika springer ind for at binde sig til proteinet, før det kan nå til et peptid.

"Proteinet går rundt i membranlaget som normalt, men dets aktive sted er blokeret af antibiotika, så alle de potentielle interaktioner med peptidsubstratet er frugtesløse, " sagde Davies.

Med proteinet ude af drift og ikke bygger nettet, huller begynder at dukke op i cellevæggen. Cytoplasma begynder at sive ud, og cellen brister og dør, sagde Davies.

Men de resistente stammer, som er blevet identificeret i Japan, Frankrig, Spanien og senest i Canada, undgå den dødelige virkning af cephalosporiner ved at forhindre antibiotikumet i at binde sig til proteinmålet. Hvordan de opnår dette er et hovedfokus i Davies' forskning.

Der er 60-nogle mutationer på PBP2-proteinet i de resistente stammer af gonoré. Davies' team har identificeret seks mutationer, der er roden til resistensen og ser på, hvordan mutationerne ændrer den måde, proteinet reagerer på antibiotika.

Når først forskerne forstår, hvordan mutationerne forhindrer antibiotika i at gøre deres arbejde, nye lægemidler kan udvikles, sagde Davies. At vide, hvilke mutationer der er vigtige, kan også gøre det muligt at udvikle en diagnostisk test for at fortælle lægerne, om en bestemt patient har en resistent stamme og, derfor, hvilke lægemidler der skal ordineres.

Davies sagde, at det ser ud til, at mutationerne begrænser proteinets fleksibilitet, forhindrer de strukturelle ændringer, der er nødvendige for at binde antibiotikummet. Det udløser et nyt mysterium. Hvis disse bevægelser er afgørende for dets job med at binde sig til peptider og opbygge nettet, der holder cellevæggen intakt, hvordan kan mutationerne blokere antibiotika, men stadig tillade den normale reaktion? "Dette er det mest fascinerende aspekt af vores forskning, " sagde Davies.

"Det er en væsentlig funktion, så mutationerne kan ikke ændre proteinet for meget. Den skal kunne diskriminere. At diskriminere mod et antibiotikum, mens de stadig bevarer den normale binding og reaktion med deres substrat, er en delikat balancegang, de skal forhandle, " han sagde.

Denne balancegang kan være årsagen til, at antibiotika-resistent gonoré ikke har spredt sig så hurtigt som forventet.

"Der er en fitnessomkostning. De fungerer ikke helt så godt som deres modtagelige modparter, og det er nok af den grund, at de ikke spreder sig så hurtigt, som folk frygtede, de ville, " sagde Davies.

Selvom den resistente type gonoré ikke spreder sig så hurtigt, som sundhedsmyndighederne frygtede, der har været stigninger i antallet af tilfælde af modtagelig gonoré, samt andre seksuelt overførte sygdomme.

Gonorédiagnoser steg med 67 % mellem 2013 og 2017, Ifølge CDC.

"Vi forventer, at gonoré i sidste ende vil slide vores sidste meget effektive antibiotikum ned, og der er et presserende behov for yderligere behandlingsmuligheder, " sagde Gail Bolan, M.D., direktør for CDC's afdeling for STD-forebyggelse, da den frigav disse tal.

South Carolina har den fjerde højeste forekomst af gonoré, ifølge en analyse af CDC-tal fra sundhedstestcentre, en laboratorietesttjeneste.

MUSC infektionssygdomsspecialist Eric Meissner, M.D., Ph.D., sagde, at det ikke er helt klart, hvorfor antallet af kønssygdomme stiger.

"Vi ved, at der er dokumenterede indgreb, som enkeltpersoner kan bruge, herunder regelmæssig brug af kondomer, som markant reducerer chancerne for at få en seksuelt overført sygdom. Så stigningen i STD-rater tyder på, at der er behov for flere folkesundhedsinterventioner og uddannelse, " han sagde.

Selvom gonoré ikke er dødelig, det kan forårsage livslange problemer, hvis det ikke behandles, herunder infertilitet og modtagelighed for andre seksuelt overførte sygdomme, ligesom HIV.

"En vigtig ting for folk at vide er, at du kan have gonoré og ikke have symptomer, så du kan ikke stole på fraværet af symptomer alene for at give sikkerhed for, at du eller din seksuelle partner ikke har gonoré, " sagde Meissner. "Seksuelt aktive mennesker med risiko for at blive udsat for gonoré bør få regelmæssige tests".

I mellemtiden Davies og hans team fortsætter deres arbejde i laboratoriet. Det næste trin er at forstå, hvordan proteinet stadig kan udføre sin normale essentielle funktion, mens det undgår antibiotika. Gruppen har nogle ideer, som den vil sætte på prøve, han sagde.

Meissner sagde antibiotikaresistens er bekymrende for læger i klinikken.

"Selvom den specifikke stamme Dr. Davies studerer er sjælden, det er vigtigt at bemærke, at fremkomsten af ​​resistens ved gonoré er en reel bekymring, " sagde Meissner.