Fælles lægemiddelkilde til indsigt i dannelsen af ​​sommerfuglekrystaller

Eksperimenter ved ANSTOs australske center for neutronspredning og den australske synkrotron har afsløret vækstmekanismen bag en usædvanlig tvillingkrystal, der danner sammenføjede "vinger" i det mest almindeligt ordinerede antihypertensive og vanddrivende lægemiddel, hydrochlorthiazid (HCT).

Dr. Alison Edwards, en medforfatter på papiret udgivet i Angewandte Chemie "sommerfugle"-krystallerne havde klare venstre- og højrehåndede domæner, der delte et fælles plan.

Selvom molekylær chiralitet (når et molekyle har et spejlbillede, der ikke kan overlejres) i farmaceutiske forbindelser var velkendt, den karakteristiske struktur af symmetriske sammenføjede krystaller var usædvanlig.

"Denne forskning, som blev ledet af Prof Mark Spackman ved University of Western Australia og hans post-doc Dr. Sajesh Thomas (nu Marie Curie Fellow ved Aarhus Universitet i Danmark), er værdifuld på grund af det, det lærer os om krystalliseringsprocesser og spontan opløsning, der kan forekomme eller opmuntres til at forekomme," sagde Edwards.

Styring af krystallisationsprocesser i industrielle omgivelser er vigtig, såsom ved fremstilling af lægemidler.

"Vi ved, at der er nogle molekyler, der bruges i lægemidler, hvor den ene hånd af molekylet er terapeutisk, og den anden ikke er eller endda kan være skadelig.

"Der er eksempler på medicin mod epilepsi, hvor den ene hånd forhindrer kramper og den anden forårsager dem.

"Kontrol af væksten af ​​den ønskede form for en medicin er kritisk.

"Der har været tragiske tilfælde, hvor lægemidler blev bragt på markedet i en godkendt form som en blanding af dens højre- og venstrehåndsformer - den bedst kendte er Thalidomide som beskrevet i Videnskabelige rapporter i 2018. Området er fortsat af betydelig løbende betydning i farmaci. Spørgsmålene, der kontrollerer virkningsmåden for denne og andre stoffer, er også fortsat et vigtigt forskningsområde - kontrol med chiralitet er grundlæggende i denne henseende, og vores papir giver indsigt i dette.

"Et andet klassisk eksempel er limonen, som har en side, der smager af citroner, mens den anden smager af appelsiner. Forskellen i smag kommer fra molekylets chiralitet.

"Forstå hvordan krystaller starter, eller kernedannelse, og vokse er yderst nyttig information.

"I HCT, strukturen begynder fra et fælles ansigt med venstre- og højrehåndede domæner i en bestemt orientering.

"Vi har vidst, at molekylet gjorde dette i meget lang tid uden at forstå mekanismen på arbejde, sagde Edwards.

Der er kun ét andet tidligere kendt tilfælde af et molekyle med en blanding af domæner, kendt som enantiomerer, udviser en grænse mellem to fysisk adskillelige domæner.

"Vores neutrondiffraktionsundersøgelse på Koala-instrumentet blev udført for at bestemme positionen af ​​brintatomer i molekylet, og hvordan de interagerer med hinanden."

"Fordi neutroner interagerer med kernen af ​​brintatomer, vi får reelle intermolekylære afstande."

Dr. Ross Piltz, også medforfatter, assisteret med dataforbedring.

Forskerne brugte også mikrorøntgendiffraktionsdata ved den australske Synchrotron HCT for at bekræfte krystalstrukturen af ​​de intakte tvillingevinger og de adskilte vinger af tvillingekrystallen.

Cirkulær dikroismespektroskopi hjalp også med at differentiere de enantiomorfe tvillingekrystaller fra andre typer tvillingekrystaller.

Forfatterne bemærkede, at på trods af dens almindelige brug, den subtile konformationelle chiralitet og vedvarende udseende af symmetriske sammenføjede tvillingekrystaller af HCT (form 1) var ikke kendt.