Forskere opdager en forbindelse mellem to vigtige produkter af nitrogenoxid

Lige siden tre amerikansk-baserede forskere, der arbejder uafhængigt, afslørede rollen som nitrogenoxid i formidling af blodkarudvidelse, sammentrækning af endotelceller og afslapning af glatte muskler, deres opdagelser har tjent som grundlag for nye behandlinger for forhøjet blodtryk og erektil dysfunktion, blandt andre forhold.

Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1998 blev i fællesskab tildelt Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro og Ferid Murad til banebrydende forskning af nitrogenoxid udført i 1970'erne og 1980'erne. Deres arbejde banede vejen for udviklingen af ​​redoxbiokemi, et helt nyt forskningsfelt. Nitrogenoxid er en fri radikal, der har vist sig at spille en central rolle i kroppens forsvar mod tumorer og bakterier, såvel som i inflammatoriske og sårhelingsprocesser.

Som ethvert biologisk molekyle, nitrogenoxid modificeres i organismer, og de resulterende produkter virker også på kroppen. At forstå, hvordan disse produkter dannes i celler, er vigtig for udviklingen af ​​nye lægemidler, der er designet til at øge eller reducere virkningerne af nitrogenoxid, afhængigt af den tilstand, der skal behandles.

I modsætning til den fremherskende tro før Furchgots opdagelser, Ignarro og Murad, frie radikaler såsom nitrogenoxid er ikke nødvendigvis giftige for celler. De er afgørende for den molekylære signalering, der opretholder cellulær homeostase og er kun farlige ved høje koncentrationer.

I en artikel offentliggjort i tidsskriftet Kemisk kommunikation , videnskabsfolk har afsløret en hidtil ukendt mekanisme, der ligger til grund for dannelsen af ​​nitrosothioler, som er vigtige reaktionsprodukter af nitrogenoxid. Gruppen-bestående af to forskere tilknyttet University of São Paulo Chemistry Institute (IQ-USP) i Brasilien og en kollega ved University of California Santa Barbara (UCSB) i USA-fandt ud af, at denne proces sker under dannelsen af ​​dinitrosyljern komplekser (DNIC'er), som også er produkter af nitrogenoxid.

I tidligere undersøgelser, når nitrosothioler og DNIC'er optrådte sammen i forsøg i celler, DNIC'er blev antaget at donere nitrogenoxid til thioler for at omdanne dem til nitrosothioler.

Gruppen viste, at den mekanisme, hvorved DNIC'er dannes, giver anledning til thiylradikaler. Fordi disse også er frie radikaler, de reagerer med nitrogenoxid, og denne reaktion frembringer nitrosothioler.

"DNICS er blevet testet for flere funktioner, fordi de fremmer lignende handlinger som nitrogenoxid. Problemet er, at DNIC'er i øjeblikket testes ved forsøg og fejl, på grund af manglen på tilstrækkelig information til at vælge dem, der er bedst egnet til hver ønsket biologisk handling. Vores forskning involverer at studere egenskaberne ved de forskellige DNIC'er for at afgøre, hvilke der er mest reaktive, så vi derefter kan modellere et specifikt kompleks, for eksempel, som grundlag for at udvikle et vasodilatorisk eller sårhelende lægemiddel, "sagde Daniela Ramos Truzzi, en professor ved IQ-USP og artiklens første forfatter. Undersøgelsen var en del af hendes postdoktorale forskning ved IQ-USP.

DNIC'er

Mange komplekser, der stammer fra nitrogenoxid, produceres i celler, men DNIC'er er de mest udbredte. Deres fysiologiske roller omfatter protein S-nitrosation (eller nitrosylering), som er en post-translationel ændring, hvor nitrogenoxid angriber specifikke cysteinrester i proteiner, dannelse af S-nitroso-thiolgrupper. S-nitrosering er en nøglemekanisme til regulering af forskellige proteinklasser og påvirker mange fysiologiske processer.

Forskerne kunne ikke bestemme præcist, hvilke forbindelser der stammer fra hvilke reaktioner på grund af intensiteten af ​​intracellulær aktivitet, så de valgte eksperimentelle parametre, der var så tæt som muligt på fysiologiske forhold, samtidig med at man på forhånd vidste hvilke elementer der var til stede.

De brugte elektronparamagnetisk resonans (EPR) til at observere reaktionen mellem jern II (jern) oxid, nitrogenoxid, og thiolerne med lav molekylvægt cystein og glutathion. Alle er rigelige i pattedyrsceller.

"De sidste forbindelser, i dette tilfælde DNIC'erne, dukkede op efter kun et sekund. De dannes meget hurtigt, "Forklarede Truzzi." Vi begyndte derefter at undersøge, hvordan disse molekyler binder sig og formåede at bestemme dannelsesmekanismerne. Til vores overraskelse, vi fandt ud af, at thiylradikaler også blev produceret sammen med DNIC'er. "

Radikale reagerer ofte med hinanden, og thiylradikaler reagerer naturligt med nitrogenoxid. Denne reaktion frembragte nitrosothioler.

"Nitroso thioler kan være involveret i cellesignalering, "sagde han." Desuden Høje niveauer af nitrosothioler har vist sig at være korreleret med udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme og kræft. "

Nye undersøgelser vil blive udført med andre thioler for at se, om effekten gentager sig og for at bekræfte opdagelsen.

"REDOXOME fokuserer på metaboliske og hjerte -kar -sygdomme, men det er vigtigt at forstå de mekanistiske detaljer for at kunne gribe ind i processerne af interesse, og det er vores hovedforskningsmål i dette tilfælde, Sagde Augusto.