Fysik kontra astma

Et forskerhold fra MIPT Center for Molecular Mechanisms of Aging and Age-Related Diseases har samarbejdet med kolleger fra USA, Canada, Frankrig, og Tyskland for at bestemme den rumlige struktur for CysLT1 -receptoren. Avisen blev offentliggjort i Videnskab fremskridt .

G proteinkoblede receptorer, eller GPCR'er, er molekylære maskiner inkorporeret i cellemembraner. Disse receptorer opfanger specifikke signaler på ydersiden af ​​en celle og sender dem ind i cellen. Signalerne kommer fra forskellige kilder, herunder fotoner af lys, fedtmolekyler, små proteiner, og DNA -fragmenter. En GPCR kan udløse forskellige hændelser i cellen, såsom division, flytning, eller endda døden.

Den GPCR-medierede cellulære "kommunikation" er afgørende for, hvordan en organisme fungerer. Ikke underligt, at disse receptorer på en eller anden måde er involveret i alle processer i vores kroppe. De er mål for omkring 40% af eksisterende medicin, også. Dermed, det er interessant for strukturbiologer at forstå funktionen af ​​disse biologiske maskiner og finde en måde at påvirke dem på, ved at udvikle nye lægemidler, der besidder mere specificitet og færre bivirkninger.

Strukturel biologi er et tværfagligt område i grænsefladen mellem fysik og biologi, bekymret for at studere 3D-arrangementet af biologiske makromolekyler, såsom proteiner. Strukturstudier involverer genteknologi, kunstig proteinproduktion, rensning, og krystallisering. Når proteinkrystallet er opnået, fysikken kommer ind:Forskere udsætter proteinkrystal for kraftige røntgenstråler for at generere diffraktionsmønstre. De resulterende data kan matematisk behandles for at gendanne en detaljeret 3-D atomstruktur af et givet proteinmolekyle, med en præcision på op til flere ångstrøm.

Strukturelle undersøgelser er afhængige af kraftfulde røntgenkilder. Disse findes typisk i to slags:synkrotroner og de nyere udviklede gratis elektronlasere. I begge tilfælde, elektroner accelereres til næsten lysets hastighed. De bliver derefter tvunget til at ændre deres hastighed eller bevægelsesretning, fører til røntgenstråling. I en synkrotron, elektronerne bevæger sig langs en buet, næsten cirkulær bane. I en fri elektronlaser, de bevæger sig gennem en passage mellem to rækker af skiftevis modsat rettet magneter, kendt som en undulator.

Mens strukturbiologer har brugt synkrotroner siden 1970'erne, frie elektronlasere er en forholdsvis nylig tilføjelse til proteinkrystallografi -værktøjskassen. Indført i begyndelsen af ​​2010'erne, de genererer ekstremt kraftig stråling og muliggør røntgendiffraktionsanalyse af små 1-mikrometer krystaller. Dette nye instrument har allerede medført opdagelsen af ​​flere hundrede strukturer.

Forskere fra MIPT har undersøgt strukturen af ​​en GPCR kendt som CysLT1. Det er involveret i inflammatoriske processer og spiller en vigtig rolle ved allergiske sygdomme, herunder astma, hvilket påvirker omkring 10% af den globale befolkning. Teamet af biofysikere opnåede den detaljerede 3D-struktur af receptoren med molekylerne zafirlukast og pranlukast. Dette er to lægemidler ordineret til patienter med astma, allergisk rhinitis, og urticaria.

Selvom det er relativt stort, 0,3 millimeter krystaller med pranlukast blev dyrket i undersøgelsen, krystallerne med zafirlukast nåede kun størrelsen på flere mikrometer. De tidligere prøver blev undersøgt ved ESRF -synkrotronen i Grenoble, Frankrig. Sidstnævnte blev undersøgt ved hjælp af den Stanford University-drevne Linac kohærente lyskilde, en gratis elektronlaser. Forskernes kolleger fra Canada hjalp med at undersøge mekanismerne for signaloverførsel via CysLT1.

"Dette er uden tvivl unikke strukturer, og vi er blevet ret glade for dem, "sagde studieforfatter Aleksandra Luginina fra MIPT Laboratory of Structural Biology of G Protein-Coupled Receptors." CysLT1-receptors driftsmekanisme opdaterer, hvordan vi ser funktionen af ​​GPCR-proteinundergrupper. Også, ved at identificere bindingsstederne for zafirlukast- og pranlukast -molekylerne, vi lægger grundlaget for at forbedre astmamedicin - øge deres effektivitet og reducere bivirkninger. "

GPCR'er er notorisk vanskelige objekter for strukturelle undersøgelser. Kun en håndfuld laboratorier verden over har formået at gennemføre forskningsprojekter af denne art. MIPT -teamet er glad for, at et institutlaboratorium nu er blandt dem.