Mystiske mikroproteiner har store konsekvenser for menneskelig sygdom

Efterhånden som værktøjerne til at studere biologi forbedres, forskere begynder at afdække detaljer i mikroproteiner, små komponenter, der ser ud til at være nøglen til nogle cellulære processer, herunder dem, der er involveret i kræft. Proteiner består af kæder af sammenkædede aminosyrer, og det gennemsnitlige humane protein indeholder omkring 300 aminosyrer. I mellemtiden, mikroproteiner har færre end 100 aminosyrer.

Et sådant mikroprotein er 54-aminosyremikroproteinet kaldet PIGBOS, som Salk -forskere for nylig viste, bidrager til at afbøde cellestress. Arbejdet, offentliggjort den 25. oktober, 2019, i journalen Naturkommunikation , angiver, at PIGBOS kunne være et mål for menneskelig sygdom.

"Denne undersøgelse er spændende, fordi cellestress er vigtig i en række forskellige sygdomme, herunder kræft og neurodegeneration, "siger Salk -professor Alan Saghatelian, co-tilsvarende forfatter til undersøgelsen. "Ved at forstå mekanismerne bag disse sygdomme, vi tror, ​​vi får et bedre forsøg på at behandle dem. "

Undersøgelsen begyndte, da Salk postdoktoralforsker og første forfatter Qian Chu opdagede PIGBOS i mitokondrier, små organeller, der driver vigtige cellefunktioner. Chu spekulerede på, hvad PIGBOS 'rolle kunne være. Han vidste, at det ikke ville være let at finde svaret. Forskere havde tidligere noteret det gen, der kunne kode for PIGBOS, men ingen vidste, hvor de skulle finde proteinet, eller hvad det gjorde i celler.

Det var, da teamet kontaktede forfatteren Uri Manor, direktør for Waitt Advanced Biophotonics Core Facility hos Salk. Herregårds team bruger værktøjer som fluorescerende proteintags til at lokalisere proteiner og se, hvad de gør i celler.

"Først nu har vi virkelig de sofistikerede værktøjer til at undersøge interaktioner mellem proteiner og se, hvordan de fungerer, og hvordan de reguleres, «siger herregård.

Men Manor løb ind i en vejspærring, da han forsøgte at vedhæfte et fælles mærke, kaldet grønt fluorescerende protein (GFP), til PIGBOS. Mikroproteinet var bare for lille i forhold til størrelsen af ​​GFP. Herregårds team løste dette problem ved at prøve en mindre almindelig tilgang kaldet split GFP, hvor de smeltede kun en lille del af GFP, kaldet en beta -streng, til PIGBOS.

Endelig, forskerne kunne se PIGBOS og studere, hvordan det interagerede med andre proteiner. Da de kortlagde PIGBOS 'placering, de indså, at den sidder på mitokondriernes ydre membran, klar til at komme i kontakt med proteiner på andre organeller. De blev overraskede over at se PIGBOS interagere med et protein kaldet CLCC1, som er en del af en organel kaldet endoplasmatisk retikulum (ER).

"PIGBOS er som en forbindelse til at forbinde mitokondrier og ER sammen, "siger Chu." Det havde vi ikke set før i mikroproteiner - og det er sjældent i bare normale proteiner. "

Forskerne fandt ud af, at PIGBOS faktisk kommunikerer med CLCC1 for at regulere stress i ER. Uden PIGBOS, ER er mere tilbøjelig til at opleve stress, hvilket fører til en kæde af hændelser, hvor cellen forsøger at rydde ud af skadelige uformede proteiner (kaldet det udfoldede proteinrespons). Hvis cellen ikke kan bortskaffe disse proteiner, det vil starte en selvdestruktiv sekvens og dø.

Forskerne forventede ikke at se en rolle for et mitokondrielt protein i det udfoldede proteinrespons. Denne nye forståelse af PIGBOS åbner døren til fremtidige terapier, der kan målrette mod cellestress.

"Fremadrettet, vi kan overveje, hvordan PIGBOS er involveret i sygdomme som kræft, "siger Chu." Hos kræftpatienter, ER er mere stresset end hos en normal person, så ER -stressregulering kan være et godt mål. "

Forskerne er interesserede i at studere andre mitokondrielle proteiners roller i ER -stress, og i at undersøge, hvordan PIGBOS fungerer i en dyremodel. Teamet går også fremad med at karakterisere det enorme bibliotek af mikroproteiner, der kan være afgørende i cellebiologi.

"Mikroproteiner repræsenterer et begyndende felt, "siger Saghatelian." Men jeg tror, ​​at dette arbejde virkelig har påvirket vores forståelse af den indvirkning, som mikroproteiner kan have på biokemi og cellebiologi. "

Manor tilføjer, "PIGBOS repræsenterer en af ​​et begrænset sæt mikroproteiner, som alle har været igennem bestræbelserne på at karakterisere. Og se og se, det har faktisk en meget vigtig rolle."