Kemiker udvikler syntesemetode for 28 biologisk aktive molekyler

RUDN Universitetskemiker Erik Van der Eycken har fundet frem til en ny metode til syntese af en stor gruppe komplekse poly-heterocykliske organiske forbindelser, som kan have ansøgninger om nye lægemidler. Forskeren vendte sig mod en to-trins reaktion, hvor han brugte overkommelige og billige organiske reagenser og katalysatorer baseret på guld, hvilket gjorde det muligt for ham at syntetisere hele 28 nye molekyler. Denne tilgang vil betydeligt udvide bibliotekerne af biologisk aktive stoffer. Værket blev udgivet i Organisk og biomolekylær kemi .

Søgningen efter ny medicin starter normalt ikke hos læger, men med syntetiske kemikere. De søger at udvikle såkaldte biblioteker - en række lignende organiske stoffer, der potentielt kan udvise biologisk aktivitet. Beskæftiger sig ikke med "individuelle" stoffer, men med biblioteker gør det lettere at isolere meget effektive forbindelser, der kan være lidt anderledes end deres mindre effektive analoger, "naboer" på biblioteket.

"Forskellige små molekylære biblioteker udgør en væsentlig del af lægemiddelopdagelsesprocessen. I de seneste årtier, udviklingen af ​​high-throughput screening har muliggjort den ekstremt hurtige biologiske evaluering af store samlinger af små organiske molekyler. Imidlertid, voksende beviser tyder nu på, at mange eksisterende sammensætningssamlinger er utilstrækkelige i søgningen efter nye molekylære enheder, der er i stand til at interagere med komplekse biologiske mål. Dermed, at generere forskellige molekylære biblioteker er stadig i høj efterspørgsel, " siger Van der Eycken.

Der er vanskeligheder med at oprette nogle sådanne biblioteker, f.eks., for polycykliske molekyler med flere heteroatomer - nitrogen, ilt, eller svovl. De fleste af de kendte forbindelser fra denne gruppe udviser biologisk aktivitet. For eksempel, gruppen omfatter vincamin, et lægemiddel til at stimulere cerebral cirkulation ved demens, eller tsitsikammamin, en topoisomerasehæmmer, kendt for sin antimikrobielle og antimalaria effekt. Imidlertid, der er ingen universel metode til at opnå disse forbindelser, og for at verificere deres farmakologiske virkning, det er nødvendigt at komme med et bestemt og ofte flertrins synteseskema for hver af dem.

Van der Eycken kom op med en metode, der opnår forbindelser fra denne gruppe ved kun at bruge udbredte og billige reagenser. For at opnå dette, kemikeren valgte multikomponent Ugi-reaktionen til den første fase af skemaet. Denne reaktion kombinerer fire simple organiske molekyler i en enkelt struktur. Det hjalp Van der Eycken med at opnå et aromatisk polycyklisk molekyle med flere heteroatomer ud af indol, pyrrol, benzothiophen eller furan.

Næste trin i den foreslåede ordning var dearomatiseringsreaktionen, det er, mætning af dobbeltbindinger i benzenringen kombineret med spirocyklisering, dvs. dannelsen af ​​ringstrukturer inde i molekylet, hvor ét kulstofatom tilhører flere cyklusser på én gang. Van der Eycken brugte denne hovedstadie til sådanne forbindelser for første gang.

Han formåede at vælge katalysatoren og den temperatur, hvorunder aromaticiteten brydes i aromatiske heterocykliske strukturer, og steder fra den modsatte ende af det komplekse molekyle er knyttet til flere carbonatomer. I alt, kemikeren kontrollerede 15 katalysatorer med lignende sammensætning baseret på guldklorid, og en af ​​dem muliggjorde et udbytte på 53 til 98 procent, afhængig af strukturen af ​​reagerende stoffer. Den optimale syntesetemperatur var fra 70 til 110 grader, og syntesetiden var fra to til 30 timer.

Det foreslåede skema er bedst brugt til at opnå forbindelser, hvor ringene enten slet ikke indeholder sidegrupper, eller hvor sådanne grupper har en aromatisk struktur. Men da acetylsidegruppen generelt stopper reaktionen, det kan bruges som et beskyttende element i en sådan ordning. I alt, kemikeren syntetiserede 28 forbindelser, som hver har den nødvendige polycykliske struktur, som markant udvider biblioteket af kandidater til medicin og biologisk aktive stoffer.

"Vores nyudviklede protokol muliggør hurtig konstruktion af mangfoldighedsorienterede komplekse naturproduktlignende poly-heterocykliske forbindelsesbiblioteker på en højatom- og trinøkonomisk måde, som fremstår som et spirende værktøj til high-throughput screening i lægemiddel/bly opdagelse. De genererede komplekse små molekylære biblioteker vil blive brugt til high-throughput screening, " siger Erik Van der Eycken.