Forskere løser proteinstruktur forbundet med arvelige nethindesygdomme

Forskere ved University of New Hampshire har rapporteret den første strukturelle model for et centralt enzym, og dets aktiverende protein, der kan spille en rolle i nogle genetisk nedarvede øjensygdomme som retinitis pigmentosa og natblindhed.

"Der har været omfattende forskning i den biokemiske vej, der involverer dette enzym, kendt som PDE6, men at definere modeller på atomniveau er vigtigt for at lokalisere PDE6-mutationer for at forstå, hvorfor de forårsager sygdom, og hvordan vi kan udvikle nye terapeutiske indgreb til håndtering af nethindesygdomme, "sagde Rick Cote, direktør for Center for Integreret Biomedicinsk og Bioingeniørforskning og hovedforsker på undersøgelsen.

Syn starter i nethindenes fotoreceptorceller, som indeholder stænger, ansvarlig for svagt lys, og kogler, som er aktive i stærkere lys og i stand til farvesyn. Når lys absorberes af stængerne og koglerne, det udløser en vej, der aktiverer enzymet phosphodiesterase 6, eller PDE6. Dette genererer en nerveimpuls til hjernen, der i sidste ende resulterer i visuel opfattelse. Nogle genetisk nedarvede øjensygdomme skyldes mutationer til PDE6, eller dets aktiverende protein, transducin, der kan føre til afbrydelser af normalt syn eller endda total blindhed.

I undersøgelsen, for nylig offentliggjort i Journal of Biological Chemistry , forskere rapporterede, hvordan de var i stand til at bruge kemisk tværbinding kombineret med massespektrometrisk analyse til at løse strukturen af ​​PDE6 i dets ikke-aktiverede og transducinaktiverede tilstande. Denne fremgangsmåde tillod visualisering af fleksible områder af individuelle PDE6 -katalytiske og hæmmende underenheder, der var dårligt løst i tidligere arbejde samt den overordnede molekylære arkitektur af det aktiverede proteinkompleks.

"Bestemmelse af strukturen af ​​disse visuelle signalproteiner har altid været en udfordring på grund af deres kompleksitet, "sagde Michael Irwin, doktorand i biokemi og hovedforfatter. "At have detaljerede strukturelle oplysninger om, hvordan PDE6 aktiveres af transducin, hjælper os med at forstå de molekylære årsager til synsforstyrrelser og blændende sygdomme som følge af mutationer i disse proteiner."

Nuværende medicinsk behandling af sådanne genetisk nedarvede nethindesygdomme kan omfatte genterapi eller lægemidler, der er beregnet til at hæmme sygdomsprocessen. Imidlertid, de har ikke altid succes med at genoprette balancen i PDE6 og forhindre blindhed. Forskere mener, at kendskab til de molekylære strukturer af disse visuelle signalproteiner og hvordan de interagerer med hinanden kan tilbyde spor til udvikling af nye lægemidler til både at genoprette synet og forhindre blindhed.

Forskningen blev finansieret af National Eye Institute, National Institute of General Medical Sciences, det nationale institut for børns sundhed og menneskelig udvikling, National Science Foundation, og UNH Research Office.