Bestemmelse af atomstrukturen af ​​naturlige produkter hurtigere og mere præcist

Mange lægemidler er afledt af naturlige produkter. Men før naturlige produkter kan udnyttes, kemikere skal først bestemme deres struktur og stereokemi. Dette kan være en stor udfordring, især når molekylerne ikke kan krystalliseres og kun indeholder få brintatomer. En ny NMR-baseret metode, udviklet ved Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), forenkler nu analysen og giver mere nøjagtige resultater. Værket er udgivet i Journal of the American Chemical Society .

Naturlige produkter er til stede i antibiotika, smertestillende og kræftmedicin, spiller en nøglerolle i omkring 60 procent af alle FDA godkendte lægemidler. Planter, svampe og fastsiddende marine organismer er særligt lovende kilder, fordi mange af dem har kemiske forsvar for at afskrække rovdyr. Imidlertid, identifikation af potentielle lægemiddelkandidater er en udfordring. Først, forskere skal præcist bestemme strukturen og stereokemien (det rumlige arrangement af atomer) af molekylerne. Uden disse oplysninger, kemikere vil ikke være i stand til at syntetisere molekylerne og udvikle dem til lægemidler. I øvrigt, strukturen er nødvendig for at fastslå, om molekylet tidligere er blevet opdaget.

Udover røntgendiffraktionsmetoden, som kun kan anvendes på de krystalliserbare molekyler, kemikere bruger normalt nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi til strukturbestemmelse. Seneste, den NMR-baserede parameter "residual chemical shift anisotropy" har fået særlig betydning i denne sammenhæng. Undersøgelser fra de seneste to til tre år har vist, at denne parameter letter den meget nøjagtige bestemmelse af organiske molekylers struktur og stereokemi. Imidlertid, dette kræver brug af specielle instrumenter, som ikke er tilgængelige i alle laboratorier. Og så er der spørgsmålet om de tidskrævende analysemetoder, der er involveret i dataanalyse.

Forenklet metode giver mere nøjagtige resultater

Forskere fra Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) har nu udviklet en metode, der gør det muligt at måle den resterende kemiske skiftanisotropi meget nemmere og mere effektivt. Partnere fra Kina (Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences og South Central University for Nationalities) og Brasilien (Universidade Federal de Pernambuco) var også involveret i arbejdet, som nu er offentliggjort i Journal of the American Chemical Society .

"Den NMR-baserede metode, vi har udviklet, gør det muligt for kemikere at bestemme stereokemien af ​​nye naturprodukter med større nøjagtighed og effektivitet, " forklarede Dr. Han Sun fra FMP, der ledede undersøgelsen. " Desuden, metoden er meget nem at bruge, gør det tilgængeligt for alle kemikere."

Eksperimentet involverer at bringe naturlige produkter sammen med et kommercielt tilgængeligt peptid med en sekvens af AAKLVFF. Opløst i methanol, peptiderne omdannes til flydende krystaller, giver naturprodukterne en svag orientering i magnetfeltet. "Denne særlige orientering gør os i stand til at måle den resterende kemiske skiftanisotropi af molekylerne som en parameter, som igen giver nøjagtige oplysninger om deres struktur og stereokemi, " sagde kemikeren Sun, beskriver den nye metode.

Eksemplet med thalidomid viser, hvor vigtigt det er at bestemme forbindelsernes stereokemi korrekt. Udover at have en beroligende effekt (hypnotisk), forbindelsen thalidomid har også en negativ udviklingseffekt, som kan tilskrives dets to spejlbilleder (R)-thalidomid og (S)-thalidomid.

Analyse af eksotiske naturprodukter fra havet

Til deres nuværende studie, forskerne brugte et tidligere uudforsket naturprodukt:spiroepicoccin A blev isoleret fra marine mikroorganismer af de kinesiske partnere. Stoffet, opnået fra en dybde på mere end 4, 500 meter, har kun nogle få brintatomer knyttet til sine stereocentre, udgør en udfordring for etablerede NMR-metoder. Takket være den nye målemetode, imidlertid, naturproduktets struktur og stereokemi blev entydigt belyst. "Selvom vores metode sætter os i stand til kun at måle den relative og ikke den absolutte stereokemi endnu, vores arbejde yder et vigtigt bidrag til at forenkle bestemmelsen af ​​udfordrende naturprodukter, " bemærkede Sun. Det ser ud til, at medicinalvirksomheder allerede har udtrykt interesse "fordi metoden accelererer udviklingen af ​​nye lægemidler, hvilket også er vores mål."