Kemiteknik er kædedrev for at skabe bedre syntetiske molekyler til medicin

I en undersøgelse med implikationer for fremtiden for lægemiddelopdagelse, Forskere fra Scripps Research viste, at de var i stand til at omdanne simple kemikalier til unikke 3D-strukturer, der ligner dem, der findes i naturen-strukturer med ønskelige egenskaber for medicin.

I processen, de fandt et potentielt lægemiddel bly til inflammatorisk sygdom, som nu undersøges nærmere. Forskningen vises i Naturkemi .

"Vi var i stand til at starte med flade molekyler og bruge en enkelt kemisk operation til at skabe meget mere komplekse former, såsom dem, du ville forvente af metabolitter af lægeplanter eller marine organismer, "siger Ryan Shenvi, Ph.d., Scripps Research kemiprofessor og seniorforfatter af undersøgelsen. "I det væsentlige, vi fandt en måde at bygge bro mellem det syntetiske rum og naturprodukter, åbner et helt nyt rige for at undersøge potentielle lægemidler. "

Naturens fordel

Inden for opdagelse af lægemidler, forbindelser fremstillet af naturen menes at have nogle fordele i forhold til syntetiske molekyler, som er skabt af simple kemiske råvarer. Meget af det har at gøre med deres form:såkaldte "naturlige produkter" har en tendens til at have komplekse, sfæriske 3D-strukturer, der binder mere præcist med molekyler i kroppen, giver gunstige lægemiddelattributter såsom færre bivirkninger.

Syntetiske molekyler brugt i de tidlige stadier af lægemiddelopdagelse, på den anden side, er typisk flade, simple strukturer, der er mere tilbøjelige til at interagere bredt med andre molekyler i kroppen. Imidlertid, fordi de er så nemme at oprette, de er mere tilgængelige til eksperimenter. Når forskere leder efter et nyt lægemiddel til behandling af en bestemt sygdom, de vil ofte henvende sig til biblioteker med millioner af syntetiske molekyler i håb om at finde en nål i høstakken.

"Men en større høstak betyder ikke nødvendigvis, at du finder flere nåle, "siger Shenvi." Det betyder normalt bare mere hø. "

Escaping flatland

Af denne grund, Shenvi og hans Scripps Research lab har i flere år arbejdet på at skabe nye værktøjer til at "undslippe fladland"-eller bygge bedre lægemiddelkandidater end de flade molekyler, der dominerer traditionelle lægemiddelscreeningsbiblioteker. Fremgangsmåden beskrevet i Naturkemi bygger på en overraskende kemisk reaktion, som Shenvi -gruppen faldt over i 2015.

"Ingen ville have forudsagt, at denne reaktion ville virke, "siger første forfatter Benjamin Huffman, en prædoktor i Shenvi's laboratorium. "Vi har endda prøvet kunstig intelligens-baseret forudsigelsesteknologi, der i øjeblikket rulles ud."

Men fordi forsøget ville være relativt hurtigt, Huffman og Shenvi besluttede at prøve det alligevel, teste det på simple kemiske forbindelser kendt som butenolider, som er biprodukter fra majsolie -raffineringsindustrien. Til deres overraskelse, forbindelserne bindes næsten øjeblikkeligt - deres elektronskyer går sammen for at danne et nyt molekyle med uventet kompleksitet. Den bemærkelsesværdige reaktionshastighed vakte deres interesse og antydede en usædvanlig drivkraft, der kunne vise sig at være generel.

"Vores næste trin var at finde ud af, om denne reaktion ville fungere med andre molekyler, der har forskellige egenskaber, "Shenvi siger." Så, vi byggede en lille samling af disse usædvanlige konstruktioner. "

Warp hastighed transformationer

Indledende forsøg viste, at reaktionen har den samme effekt på mange forskellige typer flade syntetiske molekyler, forvandle dem til ønskelige 3D-former, der ligner, at de kunne have været produceret af en levende celle.

En stor del af undersøgelsen søgte derefter at forstå, med tilbagevirkende kraft, hvordan reaktionen opstod i første omgang, hvilket krævede samarbejde med Kendall Houk, Ph.d., ved University of California, Los Angeles, og postdoktor Shuming Chen, Ph.d., i Houks laboratorium. En udfordring var reaktionens hastighed; det skete uforklarligt hurtigt, gør de almindeligt anvendte måleværktøjer ubrugelige.

Shenvi ligner reaktionen på "warp drive" i tv -serien Star Trek, hvilket gjorde det muligt for interstellare rejsende at nå nye grænser for rummet hurtigere end nogensinde før. Imidlertid, denne kemiske kædedrev gør det muligt for forskerne at udforske kemiske rum i fjerne regioner.

Allerede, tilgangen har vist en potentiel ny lægemiddelbly:en forbindelse, der hæmmer ekspressionen af ​​et protein, der vides at spille en rolle i autoimmune sygdomme.

Efter at have afleveret sammensætningssamlingen til Calibrs screeningsfacilitet med høj kapacitet, et af molekylerne blev straks identificeret af Scripps Research -personalets videnskabsmand Emily Chin, Ph.d., og professor Luke Lairson, Ph.d., fra kemiafdelingen, for dens evne til at virke på en cellesignaleringsvej kendt som cGAS/STING. Denne vej spiller en central rolle i betændelse og er impliceret i autoimmune lidelser. Lairson- og Shenvi -laboratorierne undersøger fortsat det mulige spor.

"Vi tager nu et skridt tilbage for omhyggeligt at analysere kemien og se, om vi kan udvide denne form for resultat til andre områder, "Shenvi siger." Vores mål er at sløre grænsen mellem syntetisk og naturligt produktrum og muliggøre opdagelse af nye sygdomsrelevante mekanismer. "

Forfatterne af undersøgelsen, "Elektronisk komplementaritet tillader hindret butenolid heterodimerisering og opdagelse af nye cGAS/STING pathway -antagonister, "er Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K. N. Houk og Ryan A. Shenvi.