Bakterielt enzym kan blive et nyt mål for antibiotika

MIT og Harvard University kemikere har opdaget strukturen af ​​et usædvanligt bakterielt enzym, der kan nedbryde en aminosyre, der findes i kollagen, som er det mest udbredte protein i menneskekroppen.

Enzymet, kendt som hydroxy-L-proline dehydratase (HypD), er blevet fundet i et par hundrede arter af bakterier, der lever i den menneskelige tarm, inklusive Clostridioides difficile . Enzymet udfører en ny kemisk reaktion, der demonterer hydroxy-L-prolin, molekylet, der gør kollagen hårdt, tredobbelt helix struktur.

Nu hvor forskerne kender strukturen af ​​enzymet, de kan forsøge at udvikle lægemidler, der hæmmer det. Et sådant lægemiddel kunne være nyttigt til behandling C. difficile infektioner, som er resistente over for mange eksisterende antibiotika.

"Dette er meget spændende, fordi dette enzym ikke findes i mennesker, så det kunne være et potentielt mål, " siger Catherine Drennan, en MIT-professor i kemi og biologi og en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Hvis du potentielt kunne hæmme det enzym, det kunne være et unikt antibiotikum."

Drennan og Emily Balskus, professor i kemi og kemisk biologi ved Harvard University, er de ledende forfattere af undersøgelsen, som står i dagbladet eLife . MIT kandidatstuderende Lindsey Backman og tidligere Harvard kandidatstuderende Yolanda Huang er hovedforfatterne af undersøgelsen.

En svær reaktion

HypD-enzymet er en del af en stor familie af proteiner kaldet glycylradikale enzymer. Disse enzymer virker på en usædvanlig måde, ved at omdanne et molekyle af glycin, den enkleste aminosyre, til et radikal - et molekyle, der har én uparret elektron. Fordi radikaler er meget ustabile og reaktive, de kan bruges som cofaktorer, som er molekyler, der er med til at drive en kemisk reaktion, som ellers ville være svær at udføre.

Disse enzymer fungerer bedst i miljøer, der ikke har meget ilt, såsom den menneskelige tarm. Human Microbiome Project, som har sekventeret tusindvis af bakteriegener fra arter fundet i den menneskelige tarm, har givet flere forskellige typer glycylradikale enzymer, inklusive HypD.

I en tidligere undersøgelse, Balskus og forskere ved Broad Institute of MIT og Harvard opdagede, at HypD kan nedbryde hydroxy-L-prolin til en forløber for prolin, en af ​​de essentielle aminosyrer, ved at fjerne hydroxymodifikationen som et vandmolekyle. Disse bakterier kan i sidste ende bruge prolin til at generere ATP, et molekyle, som celler bruger til at lagre energi, gennem en proces kaldet aminosyregæring.

HypD er blevet fundet i omkring 360 arter af bakterier, der lever i den menneskelige tarm, og i denne undersøgelse, Drennan og hendes kolleger brugte røntgenkrystallografi til at analysere strukturen af ​​den version af HypD, der findes i C. difficile . I 2011 denne bakterieart var ansvarlig for omkring en halv million infektioner og 29, 000 dødsfald i USA.

Forskerne var i stand til at bestemme, hvilken region af proteinet, der danner enzymets "aktive sted, " hvilket er der, hvor reaktionen finder sted. Når først hydroxy-L-prolin binder til det aktive sted, et nærliggende glycinmolekyle danner et glycylradikal, der kan passere dette radikal til hydroxy-L-prolin, fører til eliminering af hydroxygruppen.

Fjernelse af en hydroxygruppe er normalt en vanskelig reaktion, der kræver et stort input af energi.

"Ved at overføre et radikal til hydroxy-L-prolin, det sænker den energetiske barriere og gør det muligt for den reaktion at forekomme ret hurtigt, " siger Backman. "Der er intet andet kendt enzym, der kan udføre denne form for kemi."

Nyt lægemiddelmål

Det ser ud til, at når bakterier udfører denne reaktion, de omleder prolin til deres egne metaboliske veje for at hjælpe dem med at vokse. Derfor, blokering af dette enzym kan bremse bakteriernes vækst. Dette kan være en fordel ved kontrol C. difficile , som ofte findes i små mængder i menneskets tarm, men kan forårsage sygdom, hvis bestanden bliver for stor. Dette sker nogle gange efter antibiotikabehandling, der udsletter andre arter og tillader det C. difficile at sprede sig.

" C. difficile kan være i din tarm uden at give problemer - det er, når du har for meget af det sammenlignet med andre bakterier, at det bliver mere problematisk, Drennan siger. ideen er, at ved at målrette dette enzym, du kan begrænse ressourcerne til C. difficile , uden nødvendigvis at dræbe det."

Forskerne håber nu at begynde at designe lægemiddelkandidater, der kan hæmme HypD, ved at målrette de elementer i proteinstrukturen, der ser ud til at være de vigtigste i udførelsen af ​​dens funktion.