Kobberioner kan spille en nøglerolle, når peptidfoldning går galt

Afvikling af interaktioner mellem metalioner og peptider i kroppen kan i sidste ende føre til forbedrede behandlinger af diabetes, Alzheimers og andre sygdomme. Forståelse af disse interaktioner er forskningens fokus, ledet af KAUST, det afslører, hvordan metaller, såsom kobber, kan påvirke dannelsen af ​​skadelige klumper af fejlfoldede peptidklynger kaldet fibriller, som ligger til grund for mange sygdomme.

Fejlagtige peptider er knyttet til neurologiske tilstande såsom Alzheimers, samt til blodsukkerkontrol sygdom diabetes. Blodsukkerniveauet kontrolleres normalt via peptidhormoner frigivet af specialiserede celler kaldet β-celler. Samt insulin, raske β-celler frigiver også amylin, et peptidhormon, der hjælper med at reducere stigninger i blodsukkerniveauet efter at have spist ved at bremse mavetømningen. Men amylin er tilbøjelig til at danne fejlfoldede klumper, især i nærvær af kobberioner, der skader β-celler og bidrager til type II diabetes.

Imidlertid, metalioner kan også modvirke peptidaggregation under visse omstændigheder, siger KAUST -forsker, Mariusz Jaremko, der ledede arbejdet i samarbejde med forskere fra University of Wroclaw i Polen. For at studere processen mere detaljeret, teamet undersøger interaktionen mellem kobber (II) ioner og amylin og dets molekylære analoger. "Sådan viden ville give os indsigt i de molekylære mekanismer ved type II -diabetes, gør det muligt for os at designe nye strategier og terapier mod denne sygdom, "Siger Jaremko.

I deres seneste arbejde, teamet undersøgte kobberioners indflydelse på sammenlægningen af ​​to analoger af humant amylin:et amylin-efterlignende lægemiddel kaldet pramlintid og amylin fra rotter. "Vi fandt ud af, at forskelle i strukturerne af pramlintid og rotteamylin betyder, at kobberioner forhindrer aggregering af pramlintid, men ikke rotte -amylin, "siger Mawadda Alghrably, en ph.d. elev i Jaremkos team.

Forskerne undersøgte processen ved hjælp af flere teknikker, herunder nuklear magnetisk resonans (i samarbejde med Abdul-Hamid Emwas fra KAUST CoreLabs), og et "thioflavin T" -fluorescensassay af proteinaggregering. De fandt ud af, at selvom begge amylinanaloger binder kobber, pramlintid kunne binde det på to forskellige måder på grund af en ekstra kobberbindende histidin-aminosyre, der er til stede i pramlintid, men ikke rotte-amylin. Kobber-ionbinding til dette histidin forklarede sandsynligvis, hvorfor kobber reducerede pramlintidaggregation, men ikke rotte-amylin-aggregering, konkluderede forskerne.

Teamet fortsætter med at dechifrere det molekylære grundlag for amylin -aggregering, Alghrably siger. "Forståelse for hvordan disse molekyler opfører sig, i sidste ende kunne bidrage til at lette designet af nye effektive lægemidler og terapier til type II -diabetes, " hun siger.