Hit-to-lead undersøgelser af en ny serie af små molekyle inhibitorer af DHODH

Enzymet dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), en væsentlig komponent for de novo pyrimidin-ribonukleotid-biosyntese, er genopstået i de sidste par år som et mål for udviklingen af ​​små molekyler med anticancer og antiviral aktivitet.

I 2018, Sonia Laíns laboratorium offentliggjorde en omfattende undersøgelse af opdagelsen af ​​en ny klasse af inhibitorer af DHODH kaldet HZ-forbindelserne (Ladds et al., 2018, Naturkommunikation). I samarbejde med Chemical Biology Consortium Sweden og Drug Discovery and Development Platform på SciLifeLab, gruppen har nu udgivet et papir om optimering af HZ-forbindelserne i Journal of Medicinal Chemistry .

De nye HZ-analoger blev designet og syntetiseret baseret på en metabolisk soft spot-undersøgelse. Mange af de nye forbindelser viste forbedret aktivitet i enzymatisk assay og på cellevækst/levedygtighed af en melanomcellelinje og var effektive ved lave nanomolære koncentrationer. Desuden, de aktive forbindelser var i stand til at aktivere transkriptionsfaktorfunktionen af ​​p53-tumorsuppressoren i en cancercellelinje og havde milde virkninger på humane normale fibroblastceller. Forbindelsernes specificitet over for de novo pyrimidinbiosyntesevejen i celler blev demonstreret ved standardkontroleksperimenter for denne slags inhibitorer, som består i at supplere cellekulturmediet med et overskud af uridin for at booste pyrimidinribonukleotid-redningsvejen. Baseret på in vitro metaboliske stabilitets- og opløselighedsundersøgelser samt på en kontrolkinase-screening med mere end 400 kinaser, gruppen identificerede en hovedforbindelse til HZ-serien.

Også, i en række eksperimenter rettet mod at vurdere sikkerheden af ​​DHODH-hæmmere, papiret præsenterer data, der indikerer, at den farmakologiske hæmning af DHODH ikke forårsager DNA-skader på celler under vores eksperimentelle forhold.

Vores data viser, at den bedste forbindelse fra denne undersøgelse har egenskaberne som en hovedforbindelse, hvorfra en klinisk kandidat kunne udvikles efter yderligere optimeringsundersøgelser.