Undersøg detaljer om, hvordan generel bedøvelse og benzoer virker på receptorer i hjernen

Når du driver ind i bevidstløshed før en operation, generelle bedøvelsesmidler, der strømmer gennem dit blod, får dig til at sove ved hovedsageligt at binde til et protein i hjernen kaldet γ-aminosmørsyre type A (GABA _EN ) receptor. Nu har UT Southwestern -forskere vist nøjagtigt, hvordan bedøvelsesmidler klæber til GABA _EN receptor og ændre dens tredimensionelle struktur, og hvordan hjernen kan se forskel på bedøvelsesmidler og de psykoaktive lægemidler kendt som benzodiazepiner - som også binder til GABA _EN receptor. Resultaterne blev offentliggjort online i dag i tidsskriftet Natur .

"Bedøvelsesmidler er fortsat en af ​​de mest klinisk vigtige, alligevel mystisk, klasser af medicin, "siger studieleder Ryan Hibbs, Ph.d., en lektor i neurovidenskab og biofysik ved UTSW og seniorforfatter af det nye papir. "Vi gik ind i denne undersøgelse drevet af nysgerrighed om, hvordan generel anæstesi fungerer - og nu er vi et stort skridt tættere på at besvare det spørgsmål."

Generel bedøvelse, som kan inhaleres eller administreres intravenøst, sætte folk i en søvnlignende, immobiliseret tilstand. Selvom intravenøs bedøvelse er blevet brugt siden 1930'erne, det var først omkring begyndelsen af ​​det 21. århundrede, at forskere opdagede, at stofferne virker på GABA _EN receptor i hjernen.

GABA _EN receptor er en ionkanal; når det er i en åben konformation, det lader chloridioner strømme igennem. Denne bevægelse af ioner reducerer signalering af hjerneceller, beroligende hjerneaktivitet. Så stimulerende GABA _EN receptor - som bedøvelsesmiddel, benzodiazepiner, alkohol, anti-anfald, og nogle søvnmedicin gør alle det - dæmper hjernen på forskellige måder.

I 2018, Hibbs 'labgruppe detaljerede den første atomstruktur af GABA nogensinde _EN receptor. I den nye undersøgelse, Hibbs og hans kolleger kiggede igen på receptorens struktur i et miljø, der mere efterlignede cellen, og denne gang, mens den blev bundet af en af ​​tre forskellige bedøvelsesmidler - phenobarbital, etomidat, og propofol - samt benzodiazepin -lægemidlet diazepam, eller Valium, som bruges til behandling af angstlidelser, og stoffet flumazenil, som kan behandle benzodiazepin overdoser.

"Det, vi fandt, er, at GABA _EN receptoren er særlig følsom over for omgivelserne, "siger Jeong Joo Kim, Ph.d., en UTSW postdoktor og første forfatter af undersøgelsen. "Det har evnen til at ændre konformation på forskellige måder baseret på bindingen af ​​mange forskellige lægemidler."

Teamet opdagede, at både generel bedøvelse og diazepam kunne binde til flere steder på GABA _EN molekyle. Et sted - kaldet "benzo -stedet" i tidligere forskning - var unikt for diazepam. Men et andet sted overlappede mellem de to lægemiddeltyper. Når diazepam var til stede ved høje nok doser, det bundet til dette websted, der oftere blev brugt af bedøvelsesmidler. Denne observation kunne forklare, hvorfor høje doser benzodiazepiner som diazepam kan have bedøvelseslignende virkninger. Forskerne fandt også forskelle mellem generelle bedøvelsesmidler; phenobarbital, for eksempel, bundet til et sted på GABA _EN at hverken etomidat eller propofol vedhæftes, og syntes at være mindre kræsne om, hvor det bandt.

Nuancerne mellem hvordan og hvor hvert lægemiddel binder til GABA _EN receptor øger muligheden for at konstruere nye lægemidler, der kan være mere selektive for visse virkninger på hjernen eller have færre bivirkninger.

"Det faktum, at der er forskelle i bindingsstederne, giver os et håb om, at vi måske kan skabe mere specifikke molekyler, der kun binder til et sted på GABA _EN receptor, "siger Hibbs, en Effie Marie Cain Scholar i medicinsk forskning. "Dette er nu et startpunkt for opdagelsen af ​​forbedrede, mere selektive bedøvelsesmidler. "

Ud over observationerne om præcis hvilken del af GABA _EN receptor de lægemidler, der er bundet til, forskerne undersøgte også, hvordan konformationen af ​​resten af ​​GABA _EN molekyle var forskelligt som reaktion på hvert lægemiddel. Bedøvelsesmidler, de fandt, stabiliseret en version af GABA _EN receptor, der åbnede - for at slippe ioner igennem - meget lettere end normalt. Dette fører til den dramatiske beroligelse af hjernen, der kræves til generel anæstesi. Diazepam stabiliserede en receptorstruktur, der var mellemliggende - kanalen åbnede lettere end normalt, men var ikke så åben som med bedøvelsesmidlerne. En sådan mellemstruktur tillader sandsynligvis nogle af fordelene ved lavere dosis benzodiazepiner at behandle angst, epilepsi, og søvnløshed uden at forårsage bevidstløshed.

Hibbs og hans laboratorium planlægger at gennemføre lignende strukturelle undersøgelser for andre lægemidler, der vides at binde til GABA _EN , herunder Ambien (zolpidem) og en klasse af neurosteroider, der bruges til behandling af epilepsi.

"Dette er bare et fundament, "siger han." Ved at fortsætte med at studere andre klasser af lægemidler, der interagerer med denne receptor, vi kan få en endnu mere komplet tredimensionel blueprint af GABA _EN receptor og dets farmakologi. "Denne indsigt, tilføjer han, kan hjælpe med at belyse ikke kun, hvordan vi kan justere aktiviteten af ​​GABA _EN receptor for medicinske gevinster, men udforske selve den menneskelige bevidstheds natur.