Information om molekylær form af vira, der forårsager COVID-19, SARS, og MERS afslører strukturelle ligheder

COVID-19 er forårsaget af en virus kendt som SARS-CoV-2, som ligner to andre vira, der har forårsaget seneste udbrud:SARS-CoV, som forårsagede et udbrud af SARS i 2003, og MERS-CoV, årsagen til et udbrud i 2012 af Middle East Respiratory Syndrome.

I Journal of Chemical Physics , forskere fra University of Maryland School of Pharmacy rapporterer undersøgelser på molekylært niveau af disse tre vira, giver en mulig vej til nye antivirale lægemidler til bekæmpelse af alle tre sygdomme. På nuværende tidspunkt, der findes ingen effektiv behandling eller medicin mod nogen af ​​disse coronavirus -sygdomme.

Efterforskerne kiggede på et viralt protein, der spiller en nøglerolle i virusets evne til at replikere sig selv en gang inde i kroppen. Dette protein spiller også en rolle i at besejre værtens immunsystem, så det giver et særligt attraktivt mål for potentielle lægemiddelbehandlinger.

Proteinet, et enzym kendt som papainlignende protease, PLPro, er næsten identisk i SARS-CoV-2 og SARS-CoV, men er lidt anderledes i MERS-CoV. For nylig, den første strukturelle røntgen af ​​dette enzym afslørede en form i det katalytiske domæne lidt som en hånd med en "tommelfinger, "" håndflade, "og" fingre ".

Tommelfingeren og håndfladen samles for at danne et bindingssted, hvor et lægemiddelmolekyle potentielt kunne fanges. Fingrene foldes ned over dette område og giver strukturel integritet, der er afgørende for PLPro -aktivitet.

Efterforskerne opdagede, at små forskydninger i pH kunne ændre formen på dette enzym gennem en proces kendt som protonation, hvor hydrogenioner binder til visse aminosyreenheder i proteinet.

"Protonation state switch er en vigtig energitransduktionsmekanisme, "sagde forfatteren Jana Shen.

Medforfatter Jack Henderson sagde, "Coronavirus -spike -proteinet, for eksempel, gør brug af protonationstilstande til at fremkalde store konformationsændringer, der kræves til membransmeltning. "

Membransmeltning er det første trin i infektion. En virus fastgøres til den ydre membran i en celle, gør sin vej indenfor, hvor den kan begynde at danne kopier af sig selv, der spredes i hele kroppen.

Et andet centralt træk ved PLpro -bindingsstedet er en streng af aminosyreenheder kaldet BL2 -sløjfen. Efterforskerne fandt ud af, at denne sløjfe kan åbne eller lukke i SARS -vira, når en bestemt aminosyre på sløjfen enten er protoneret eller deprotoneret. I MERS -virus, imidlertid, sløjfen er fleksibel, selv uden en sådan aminosyre.

Denne funktion antyder, at et potentielt lægemiddel kunne målrette BL2 -sløjfen, får det til at lukke og stramme til en viral hæmmer.

"Vores arbejde giver et udgangspunkt for yderligere mekanistiske undersøgelser ved hjælp af metoder på højere niveau, "sagde Shen.