Lab opdager et lille Cain-and-Abel-molekyle

Et nyt bakteriemolekyle med den usmagelige tendens til at opspore og dræbe andre af sin egen art er blevet opdaget i det humane mikrobiom af forskere ved Princetons kemiske afdeling. Navngivet Streptosactin, det er det første lille molekyle, der viser sig at udvise broderdræbende aktivitet.

Opdagelsen af ​​Seyedsayamdost -laboratoriet er detaljeret i Journal of the American Chemical Society ( JACS ).

Forskningen beskriver en sand nål-i-en-høstakken jagt, hvor streptosactin var placeret "på kanten af ​​detektion." Dens produktion er så minimal og så vanskelig at spore, at forskere kun opnåede resultaterne gennem et komplekst samspil af faktorer.

De brugte en smart bioinformatisk søgestrategi udviklet for et par år siden af ​​Leah Bushin, en sjetteårig kandidatstuderende i Seyedsayamdost-laboratoriet. Denne "genom-første" tilgang gav dem mulighed for at screene molekyler for to nøgleegenskaber:samfundsadfærd (dermed afdække brodermordet), og strukturel eller topologisk nyhed.

Forskerne brugte derefter avanceret massespektrometri -taktik til at adskille signalet fra støj, manipulere og koncentrere kulturekstrakterne mere end tusinde gange, inden den efterspurgte forbindelse efter måneders søgning lokaliseres.

Cain-and-Abel-adfærden er fundet i en anden bakterie, hvor enzymer eller store proteiner tilvejebringer broderdræbende aktivitet-men aldrig før i et lille molekyle. Formålet med adfærden er ikke fuldt ud forstået. Forskere mener, at brodermord kan bidrage til evolutionær fitness ved at forbedre den genetiske sammensætning af søskendepopulationen.

"Det er vanvittigt, og jeg blev overrasket over det, også. Denne bioaktivitet er noget, vi aldrig ville have forudsagt, "sagde Mohammad Seyedsayamdost, lektor i kemi og tilknyttet fakultet i molekylærbiologi. "Men sådan lever mikrober - der er ingen moral. Det er bare rå overlevelse.

"Brodermord er godt for denne arts kondition eller styrke, "tilføjede han." Det er en måde, hvorpå denne bakterie genererer en forskelligartet genetisk sammensætning, så det kan øge chancerne for at overleve enhver udfordring eller tilstand, det støder på. "

En hjælp fra genom -sekventering

Laboratoriets forskning åbner et nyt vindue mod det store, stort set uudforsket mikrobiom, det aggregat af mikroorganismer, der lever i pattedyrets krop og sandsynligvis spiller en væsentlig rolle for alle pattedyrs sundhed. Så ukendt er mikrobiomet, at det er blevet beskrevet som en grænse lige så eksotisk som månens overflade eller bunden af ​​havet.

Naturprodukter som kemikere som dem i Princeton -laboratoriet forsøger at opdage og forstå de molekyler, som mikrober bruger til at interagere med deres omgivelser. Disse interaktioner giver dem mulighed for at arbejde sammen, at erhverve fødevaremateriale, at konkurrere, selv at dræbe hinanden. Forskere bruger derefter disse oplysninger til at generere lægemiddelledninger til antibiotika og antivirale midler; faktisk, omkring 70% af alle antibiotika, vi bruger klinisk, stammer fra disse kilder.

"Naturlig produktforskning kan være virkelig frustrerende, fordi held spiller en væsentlig rolle. På en måde ligner det lidt at fiske, sagde Bushin, hovedforfatter på papiret Discovery and Biosynthesis of Streptosactin, et Sactipeptide med en alternativ topologi kodet af kommensale bakterier i det humane mikrobiom, som vises i JACS i denne uge.

"Efter måneders søgen, du tror, ​​du har et hit, og så går du igennem processen med at karakterisere det - er det nyt? Er det kendt? Hvis det ikke er, du skal starte fra firkant et. Men når du finder noget nyt som streptosactin, det er dette adrenalinsus, der er utroligt. Derfor går du igennem de måneders hårdt arbejde. Som videnskabsmand, det er bestemt det, der får mig ind på laboratoriet hver dag. "

Massespektrometri leverer

Selv med en ny søgetilgang og et ekstremt følsomt instrument, streptosactin var vanskelig at identificere fra levende kulturer; dens koncentration blev målt i det picomolære område.

Efter bioinformatisk forudsigelse og karakterisering af de biosyntetiske enzymer, Brett Covington, en postdoktor i Seyedsayamdost lab, formået at lokalisere molekylet i bakteriekulturekstrakter. Han dyrkede organismen "i et medium, den kan lide, "og brugte smart massespektrometri -taktik til at lokalisere de kemiske fingeraftryk, han ledte efter.

"Problemet, vi havde med streptosactin, er, at i laboratoriekulturer, det er slet ikke produceret godt. Vi har et virkelig følsomt instrument og stadig, det er knap detekterbart over støjen, "sagde Covington." Så i flere måneder kiggede jeg på tingene, spørger om de kan være støj eller kan de være ægte?

"Det er en rutsjebane med naturlige produkter kemi, "Tilføjede Covington." Hvis vi havde en lille smule dårligere et instrument, vi ville ikke have fundet det. Hvis vi ikke også koncentrerede det, vi ville ikke have fundet det. Hvis vi ikke havde de rigtige metoder, vi brugte, vi ville ikke have set det. Du skulle vide præcis, hvad du ledte efter, og du skulle lede rigtig længe. "

Bushin sagde, "Jeg tror virkelig, at Brett er en af ​​kun få mennesker i verden, der kunne have udført denne opgave."

Streptosactins egenskaber og adfærd mangler endnu at undre sig:hvad er dens rolle i mikrobiomet? Hvorfor den bratricidale adfærd? Og hvilke andre opdagelser er der tilbage af de mere end 600 naturprodukter, der forudsiges af Bushins søge -algoritme? Disse vil danne grundlag for fremtidige forskningsprojekter i spidsen for laboratoriet i Seyedsayamdost.

"Der er flere disse projekter, der kan understøttes af dette arbejde, "sagde Seyedsayamdost.