Kræftforbundet enzymmekanisme, der er nyligt karakteriseret i undersøgelse

En ny undersøgelse ledet af forskere ved IUPUI og Indiana University Bloomington er den første til at beskrive en biokemisk mekanisme, der øger aktiviteten af ​​et molekyle, hvis tilstedeværelse observeres i mange typer kræft.

Molekylet, et enzym kaldet Pif1helicase, spiller en rolle i mange vigtige cellulære processer i kroppen. En stram regulering af dette protein er afgørende for genomets stabilitet, fordi for lidt eller for meget aktivitet kan påvirke aldring og aldersrelaterede sygdomme. primært kræft. En almindelig kræftbehandling, HDAC-hæmmere, kan også udløse en stigning i dette enzym.

"I øjeblikket, vi giver folk medicin, der øger Pif-aktivitet uden fuldt ud at vide, hvordan det påvirker andre dele af cellen, der spiller en rolle i genomets stabilitet, " sagde Lata Balakrishnan, en lektor i biologi ved School of Science ved IUPUI, som er medforfatter på undersøgelsen.

"HDAC-hæmmere opregulerer visse tumor-suppressionsgener, og bruges derfor i kombinationsterapier til behandling af specifikke kræftformer, men når det kommer til deres indvirkning på andre dele af cellen, vi opererer dybest set i mørke."

Undersøgelsens anden hovedforfatter er Matthew Bochman, en lektor i IU Bloomington College of Arts and Sciences' afdeling for molekylær og cellulær biokemi. Andre medforfattere er Christopher Sausen og Onyekachi E. Ononye, Ph.D. studerende i Bochmans og Balakrishnans laboratorier, henholdsvis, på studietidspunktet.

Mekanismen beskrevet i undersøgelsen er effekten af ​​lysinacetylering på Pif1. Lysinacetylering opstår, når et lille molekyle kaldet en acetylgruppe binder sig til lysin, en aminosyre, der bruges til at opbygge almindelige proteiner i kroppen. Denne handling transformerer lysin fra et positivt ladet molekyle til et neutralt ladet molekyle. Denne neutralisering kan påvirke proteinfunktionen, proteinstabilitet og protein-protein-interaktion i celler, blandt andet.

Helicaser er kendt som de genetiske "lynlåse" af celler, fordi de trækker DNA fra hinanden med henblik på genetisk replikation og reparation. De hjælper også med at vedligeholde telomerer, strukturen for enden af ​​kromosomer, der forkortes, når mennesker bliver ældre.

I den nye undersøgelse, forskerne identificerede lysin-acetylering på Pif1-helicase og viste, at tilføjelsen af ​​acetylgruppen øger proteinets aktivitet - såvel som dets "udtrækkende" funktion. De fandt også, at lysinacetylering ændrer formen - eller "konformationen" - af Pif1-proteinet. De mener, at denne formændring øger mængden af ​​Pif1-helicase.

"Det dynamiske samspil mellem tilsætning og fjernelse af acetylgruppen på lysin regulerer en lang række proteiner i cellen, " sagde Balakrishnan. "Forstyrrelser i denne proces kan spille en rolle i kræft, aldring, inflammatoriske reaktioner og endda afhængighedsrelateret adfærd."

"Som klasse, helikaser er involveret i en masse processer, der er nødvendige for genomets integritet, " tilføjede Bochman. "Enhver væsentlig fejl i disse processer er generelt kræftfremkaldende."

De præcise detaljer om lysinacetylering i Pif1, dets virkning af enzymets form og den deraf følgende indvirkning på helicaseaktivitet tog næsten fem år at observere og rapportere. Studiet, udføres parallelt på to IU-campusser, blev muliggjort af de ledende videnskabsmænds komplementære ekspertise. Som biokemiker, der tidligere har studeret lysin-acetylering i andre proteiner, Balakrishnan var i stand til at isolere Pif1 in vitro for at observere dens reaktion på kemiske reaktioner i et reagensglas. I modsætning, som en genetiker, der arbejder i gær som en modelorganisme for at studere Pif1, Bochman var i stand til at modificere celler in vivo for at se reaktioner udspille sig i en levende organisme.

"Evnen til at observere disse reaktioner i en levende celle er ofte mere relevant, men det er også meget mere rodet, " sagde Balakrishnan. "Vores eksperimenter informerede konstant hinanden om, hvor de skulle gå videre."

Ser på fremtiden, Bochman sagde, at indviklet viden om cellulære processer - såsom lysinacetylering - i stigende grad vil spille en rolle i personlig terapi.

"Hvis du sekventerer en patients tumor, du kan finjustere medicin til at målrette meget specifikke enzymer, " sagde han. "I stedet for et lægemiddel, der bredt påvirker hele cellen, det vil være muligt at tage en målrettet tilgang, der reducerer potentielle bivirkninger. Dette niveau af personalisering er virkelig fremtiden for kræftbiologi og kræftmedicin."