Divergent syntese af bicykliske mellemstore ringstrukturer

Kemikere fra National University of Singapore har opdaget katalysatorkontrollerede divergerende reaktioner for at syntetisere tre forskellige klasser af mellemstore bicykliske forbindelser fra de samme udgangsmaterialer til udvikling af terapeutiske lægemiddelmolekyler.

Mellemstore ringholdige naturlige produkter er blevet udnyttet af naturen til at adressere forskellige udfordrende biologiske mål. Imidlertid, syntetiske forbindelser af denne type bruges sjældent til lægemiddelopdagelse, hovedsagelig på grund af manglen på pålidelige syntesemetoder. Intermolekylær højere ordens cycloaddition, hvor to udgangsmaterialer er 'syet' sammen i begge ender, giver et stort potentiale til at bygge komplekse cykliske forbindelser ud fra simple byggesten. Desværre, sådanne transformationer til fremstilling af mellemstore ringe er ofte plaget af konkurrerende reaktionsveje og lave niveauer af site- og stereoselektivitet. Metoder til at realisere præcis kontrol for syntesen af ​​denne klasse af forbindelser repræsenterer en uløst udfordring i organisk kemi.

Et forskerhold ledet af prof Zhao Yu, fra Institut for Kemi, NUS har taget denne udfordring i de sidste par år og opnået et par højeffektive præparater af forskellige 9-10-leddede heterocykler. Nøglen til deres succes er den kontinuerlige indsats for at identificere nye og egnede krydspartnere, der kan gennemgå effektiv cycloaddition for selektivt at fremstille mellemstore ringe (fremfor de mindre ringanaloger). For nylig, de kom op med et spændende katalytisk system til at fremstille nye bicykliske forbindelser (vist i figuren nedenfor). Det vigtigste aspekt af denne kemi var, at ikke en, men tre forskellige klasser af bicykliske mellemstore ringforbindelser blev opnået med høj effektivitet og stereoselektivitet fra det samme sæt af udgangsmolekyler. Valget af forskellige ligander til det katalytiske palladiumsystem var den afgørende faktor for en sådan omskiftning af reaktiviteter. Mekanistiske undersøgelser og tæthedsfunktionsteoretiske beregninger gav også et omfattende billede af, hvordan disse reaktioner virker, og hvor selektiviteten stammer fra.

Prof Zhao sagde, "Den oprindelige forskningsplan var at udvikle en katalysator, som ville muliggøre selektiv dannelse af en klasse af bicykliske mellemstore ringforbindelser, som man aldrig havde adgang til før, så det ville repræsentere et nyt kemisk rum for lægemiddelopdagelse. Imidlertid, i løbet af vores arbejde, vi fandt ud af, at ved at skifte reaktionsbetingelserne, tre skeletmæssigt forskellige mellemstore bicykliske forbindelser med høje omdannelsesforhold kunne opnås. Sådanne divergerende synteser med høj effektivitet vil i høj grad forbedre kemikeres evne til at få adgang til nyt kemisk rum til at levere et større bibliotek af potentielle lægemiddelkandidater."