En gang nedsat bindingsmekanisme kan være nøglen til at målrette virus

"Position 4" virkede ikke vigtig, før forskere tog et langt kig på et bestemt peptid.

Den del af peptidet, der blev hentet fra et SARS-CoV-virus, viste sig at have en uventet, men betydelig indflydelse på, hvordan det stabilt binder sig til en receptor, der er central for immunsystemets evne til at angribe syge celler.

I en undersøgelse offentliggjort af Procedurer fra National Academy of Sciences , forskere ved Rice University's Brown School of Engineering og University of Texas MD Anderson Cancer Center afslørede modeller i atomopløsning, der ikke kun beskriver bindingen, men også, for første gang, de bindende mekanismer, der ligger til grund for en nøglekomponent i immunsystemet.

De siger, at bedre forståelse af hele mekanismen kan føre til fremskridt inden for immunterapi, der øger kroppens evne til at bekæmpe sygdom.

Ris computervidenskabsmand Lydia Kavraki, alumnus Jayvee Abella og postdoktorforsker Dinler Antunes, ledet undersøgelsen.

"At finde gode mål for at udløse et beskyttende immunrespons er meget udfordrende, især inden for kræftforskning, "Antunes sagde." Det faktum, at dette særlige peptid var forudsagt ikke at binde til HLA'er (humane leukocytantigener) ved hjælp af sekvensbaserede metoder, fremhæver en blind plet i vores nuværende forudsigelseskapacitet.

"Ved at indarbejde strukturanalyse, vi kan påvise bidraget fra disse sekundære interaktioner til peptidbinding og stabilitet, forhåbentlig i stand til at finde bedre mål for udvikling af antiviral vaccine og T-cellebaseret kræftimmunterapi, " han sagde.

Forskerne brugte deres simuleringer til at belyse detaljer om, hvordan det intracellulære SARS -peptid, QFKDNVILL, binder til et MHC-receptorprotein kendt som HLA-A*24:02, primært ved dominerende ankre i begge ender af peptidet (i position 2 og 9) og præsenterer dem til inspektion for immunsystemets T -celler.

Stabil binding af et peptid og MHC er en forudsætning for aktivering af T -celler, som leder efter peptider, der normalt ikke findes i raske celler. Hvis peptidet og proteinet ikke binder, T -cellen bliver ikke bedt om at angribe.

"Så meget var kendt fra tidligere undersøgelser af de sådanne kompleksers bundne og ubundne tilstande, "Sagde Kavraki." Det, de ikke fangede, var mellemstaterne og de overgange, der fører fra en stat til en anden, især det ubindende.

"Jeg tror, ​​at dette er den eneste analyse, der viser afbinding af peptider fra MHC med atomopløsning, "Kavraki sagde." Andre peptider har lignende egenskaber, og vi tror, ​​at de ville have lignende adfærd. "

Alle disse interaktioner blev afsløret meget detaljeret gennem Markov -tilstandsmodeller, der analyserer, hvordan systemer ændrer sig over tid. I dette tilfælde, modellerne afslørede betydningen af ​​sekundære steder, der understøtter peptidets primære ankre. Det var der, position 4 stod frem.

"Der er de vigtigste, kanoniske ankre, som folk kender, men der er disse sekundære interaktioner, der bidrager til bindingen og stabiliteten, "Sagde Antunes." Disse er sværere at fange, men i denne undersøgelse, det ser ud til, at position 4 spiller en meget vigtig rolle. Når du muterer det, det påvirker peptidets adfærd, når det frigøres fra molekylet. "

Forskerne modellerede mutationer af MHC for at se, hvordan de ville påvirke binding og fandt ud af, at de støttede betydningen af ​​position 4 for kompleksets stabilitet.

"Vores beregningsmæssige tilgang var i stand til at forudsige effekten af ​​mutationer, der derefter eksperimentelt verificeres, "sagde medforfatter Cecilia Clementi, en tidligere risprofessor, der for nylig blev Einstein -professor i fysik ved Free University of Berlin.

Forskerne udviklede en totrinsproces for at forenkle beregningskompleksiteten ved atomskalaanalyse af store molekyler. Det første trin brugte en teknik kaldet paraplyprøveudtagning for at fremskynde den indledende udforskning af molekylerne. Sekundet, udforskende fase anvendt adaptiv prøveudtagning, hvor simuleringer drives for at fremskynde konstruktionen af ​​Markov -modellen.

"Udfordringen er, at disse MHC'er er temmelig store systemer, som computerkemikere kan simulere, sagde Abella, hvis forskning om emnet dannede meget af hans doktorafhandling. "Vi var nødt til at foretage nogle tilnærmelser og udnytte fremskridt i disse klasser af metoder for at komme videre.

"Vi er ikke de første til at studere uforpligtende, men det, der kendetegner vores arbejde frem for andre, er, at vi bevarer fuld atomopløsning i vores simuleringer, "sagde han." Andre værker bruger en teknik kendt som en Markov -kæde Monte Carlo, hvorimod vi bruger molekylær dynamik, som lader os inkorporere tid i vores beregning til at fange kinetikken. "

Deres metoder kan anvendes på andre peptid-MHC-komplekser med eksisterende 3D-modeller. "Dette var, på en eller anden måde, en forundersøgelse for at vise, at vi kan bruge molekylær dynamik og opbygge en Markov -tilstandsmodel af et system af denne størrelse, "Sagde Abella.

Forskerne bemærkede også undersøgelsens relevans for den nuværende kamp mod COVID-19, som det SARS -peptid, de så, QFKDNVILL, ligner meget NFKDQVILL-peptidet i SARS-CoV-2, med de samme bindelommer i position 2, 4 og 9.

"Disse resultater tyder på, at begge peptider kan binde til HLA-A*24:02 og give mål for antivirale T-cellersvar, som er af stor interesse i lyset af den aktuelle pandemi, "sagde medforfatter Gregory Lizée, en professor i afdelingen for melanom medicinsk onkologi ved MD Anderson. "Men disse resultater kaster også lys over mange andre potentielle immunmål, herunder andre vira og endda kræft hos mennesker. "

Kavraki bemærkede, at eksperimentelt arbejde af den langsigtede samarbejdspartner Lizée og Kyle Jackson, en forskerassistent på Lizée's laboratorium, der producerede de mutante proteiner, var kritiske for at validere deres simuleringer. Kavrakis eget laboratorium vandt et National Science Foundation (NSF) Rapid Response Research-tilskud for at hjælpe med at identificere fragmenter af SARS-CoV-2 virale proteiner som mulige mål for vaccineudvikling.