Knækker koden for et formskiftende protein

Et formskiftende immunsystemprotein kaldet XCL1 udviklede sig fra en enkelt-formede forfader for hundreder af millioner af år siden. Nu, forskere ved Medical College of Wisconsin (MCW) opdagede det molekylære grundlag for, hvordan dette skete. I processen afslørede de principper, som forskere kan bruge til at designe specialbyggede transformatorer i nanoskala til brug som biosensorer, komponenter i molekylære maskiner, og endda terapeutiske midler. Resultaterne blev offentliggjort i dag i Videnskab . Manuskriptets primære og seniorforfattere, henholdsvis, er MCW-forskere Acacia Dishman, MD-Ph.D. studerende, og Brian Volkman, Ph.D., professor i biokemi.

Molekylær switches kan bruges til at opdage kræft, konstruere maskiner i nanoskala, og endda bygge cellulære computere. Mange i øjeblikket tilgængelige molekylære switche, imidlertid, stole på transskription og oversættelse for at slå "til, " og cellulær nedbrydning for at slå "fra, " hvilket betyder, at de arbejder langsomt og nogle gange irreversibelt. At tænde dem er som at køre til butikken, købe en pære, går hjem og skruer det ind; og at slukke dem er som at vente på, at pæren brænder ud. Forskningsindsatsen på området er således blevet afsat til at udvikle molekylære kontakter, der fungerer mere som at tænde en lyskontakt, og af, og videre igen. En måde at bygge sådanne switche på ville være at bruge metamorfe proteiner:proteiner, der kan antage mere end én distinkt 3D-form, selv under identiske fysiologiske forhold. Men indtil nu har det været vanskeligt at definere en arbejdsgang for tilsigtet design af metamorfe proteiner, der kunne fungere som transformatorer i nanoskala, der er optimeret til at udføre specifikke biomedicinske funktioner.

Dishman og kolleger søgte inspiration fra naturen for at forstå de molekylære principper, der er nødvendige for at skabe proteiner, der kan antage en af ​​to stabile former i ligevægt. De studerede udviklingen af ​​et naturligt forekommende metamorft protein kaldet XCL1, som udfører to vigtige og distinkte funktioner i det menneskelige immunsystem. En konformation spiller en rolle i direkte at dræbe angribere som vira og bakterier, mens et sekund tiltrækker dendritiske celler til at genkende fremmede antigener og dræbe cellerne, som kræftceller, præsentere dem. Når vi ser tilbage i evolutionær tid, MCW-holdet fandt ud af, at XCL1 udviklede sig fra en gammel, enkelt-struktur protein. Så for omkring 200 millioner år siden fik XCL1 magten til at ændre formen. Ved at nulstille det præcise historiske tidspunkt, hvor proteinet begyndte at skifte mellem to former, forskerne var i stand til at tyde den molekylære kode, der gjorde det muligt for de molekylære forfædre til det menneskelige XCL1-protein at blive en transformer.

Ved at knække denne kode, Dishman, et al. har skitseret en "brugsanvisning" til konstruktion af metamorfe proteiner. Disse principper bør være nyttige i en række forskellige anvendelser, fra at udvikle biosensorer til at bygge maskiner i nanoskala. Det kan nu lade sig gøre, for eksempel, at designe en mikroskopisk biobot, der inkorporerer et transformerprotein, der fungerer som et lægemiddelleveringsvehikel:I en konformation til stede i cirkulationen, nyttelasten af ​​kræftdræbende lægemidler ville forblive isoleret i lasten. Når man nærmer sig en tumor, signaler fra kræftcellerne ville skifte det metamorfe protein til dets anden konformation, frigive stoffet præcist på tumorstedet og undgå skader på normalt væv, der kan gøre kræftpatienter syge.

"Det har været en ære at arbejde på dette projekt, " siger Dishman, en fjerdeårs kandidatstuderende i MCW's lægeforskeruddannelse. "Vores opdagelser fjerner nogle langvarige misforståelser om fold-skifteproteiner og deres rolle i evolutionær biologi. Disse resultater tyder på, at der kan være langt flere formskiftende proteiner derude i verden, end vi nogensinde havde forventet. Dette projekt har været i laboratoriet i næsten et årti, og det har været givende at løse nogle af de svære spørgsmål om udviklingen af ​​XCL1. Brian gav mig frihed til at forfølge ideer, jeg syntes var interessante, og til at fortælle historien på måder, der udfordrer normerne på vores felt, og det er jeg taknemmelig for. Jeg er begejstret for at få disse resultater offentliggjort til det bredere videnskabelige samfund og håber, at vi kan fortsætte med at udtænke teknologier, der direkte anvender disse koncepter til gavn for patienterne."

tilføjer Volkman, seniorforfatter og direktør for MCW-programmet i kemisk biologi, "Akacie Videnskab papir er kulminationen på arbejde, der strakte sig over mange år. Det formindsker ikke hendes store præstation at påpege, at andre talentfulde mennesker lagde grunden, og jeg er taknemmelig for dem alle, især Rob Tyler, der lancerede undersøgelsen af ​​XCL1 stamfaderproteiner. Jeg er enig med Acacia i, at hendes papir sandsynligvis vil blive et vigtigt vartegn for studiet af metamorfe proteiner. Hendes arbejde viser, at foldskift ikke er en biologisk ulykke, men en funktion, der kan bevares og optimeres over evolutionære tidsskalaer. Jeg forventer, at hendes papir vil lægge en alternativ opfattelse af, at metamorfe proteiner kun opstår som midlertidige, mellemliggende trin i fremkomsten af ​​nye proteinstrukturer."