At snyde den nye coronavirus med et falsk håndtryk

Narre den nye coronavirus én gang, og den kan ikke forårsage infektion af celler, tyder ny forskning på.

Forskere har udviklet proteinfragmenter - kaldet peptider - der passer tæt ind i en rille på SARS-CoV-2 Spike-proteinet, som det normalt ville bruge til at få adgang til en værtscelle. Disse peptider narrer effektivt virussen til at "ryste hænder" med en replika i stedet for med det faktiske protein på en celles overflade, der lader virussen komme ind.

Tidligere forskning har fastslået, at den nye coronavirus binder sig til et receptorprotein på en målcelles overflade kaldet ACE2. Denne receptor er placeret på visse typer menneskelige celler i lunge- og næsehulen, giver SARS-CoV-2 mange adgangspunkter til at inficere kroppen.

Til dette arbejde, Ohio State University-forskere designede og testede peptider, der ligner ACE2 nok til at overbevise coronavirus om at binde sig til dem, en handling, der blokerer virussens evne til faktisk at komme ind i cellen.

"Vores mål er, at hver gang SARS-CoV-2 kommer i kontakt med peptiderne, virussen vil blive inaktiveret. Dette skyldes, at viruset Spike protein allerede er bundet til noget, som det skal bruge for at binde til cellen, " sagde Amit Sharma, co-lead forfatter af undersøgelsen og assisterende professor i veterinær biovidenskab ved Ohio State. "At gøre dette, vi er nødt til at komme til virussen, mens den stadig er uden for cellen."

Ohio State-teamet forestiller sig at levere disse fremstillede peptider i en næsespray eller en aerosoloverfladedesinfektionsmiddel, blandt andre applikationer, at blokere cirkulerende SARS-CoV-2-adgangspunkter med en agent, der forhindrer deres indtræden i målceller.

"Med de resultater, vi genererede med disse peptider, vi er godt positioneret til at gå ind i produktudviklingstrin, " sagde Ross Larue, co-lead forfatter og forskningsassistent professor i farmaceutik og farmakologi ved Ohio State.

Undersøgelsen er offentliggjort i januarudgaven af ​​tidsskriftet Biokonjugatkemi .

SARS-CoV-2, ligesom alle andre vira, kræver adgang til levende celler for at gøre sin skade - vira kaprer cellefunktioner for at lave kopier af sig selv og forårsage infektion. Meget hurtig virusreplikation kan overvælde værtssystemet, før immunceller kan mønstre et effektivt forsvar.

En af grundene til, at denne coronavirus er så smitsom, er, at den binder sig meget tæt til ACE2-receptoren, som er rigeligt på celler hos mennesker og nogle andre arter. Spike-proteinet på SARS-CoV-2-overfladen, der er blevet dets mest genkendelige kendetegn, er også grundlæggende for dets succes med at binde sig til ACE2.

Nylige fremskridt inden for krystallisering af proteiner og mikroskopi har gjort det muligt at skabe computerbilleder af specifikke proteinstrukturer alene eller i kombination - såsom når de binder til hinanden.

Sharma og hans kolleger undersøgte nøje billeder af SARS-CoV-2 Spike-proteinet og ACE2, zoomer ind på præcis, hvordan deres interaktioner opstår, og hvilke forbindelser der kræves for, at de to proteiner kan låses på plads. De lagde mærke til en spiralbåndlignende hale på ACE2 som omdrejningspunktet for vedhæftningen, som blev udgangspunktet for at designe peptider.

"De fleste af de peptider, vi har designet, er baseret på, at båndet kommer i kontakt med Spike, " sagde Sharma, som også har en fakultetsansættelse i mikrobiel infektion og immunitet. "Vi fokuserede på at skabe de kortest mulige peptider med et minimum af essentielle kontakter."

Holdet testede adskillige peptider som "konkurrencedygtige inhibitorer", der ikke kun kunne binde sikkert til SARS-CoV-2 Spike-proteiner, men også forhindre eller sænke viral replikation i cellekulturer. To peptider, en med minimum kontaktpunkter og en anden større, var effektive til at reducere SARS-CoV-2-infektion i celleundersøgelser sammenlignet med kontroller.

Sharma beskrev disse resultater som begyndelsen på en produktudviklingsproces, der vil blive videreført af teamet af virologer og farmaceutiske kemikere, der samarbejder om dette arbejde.

"Vi har en flerstrenget tilgang, " sagde Sharma. "Med disse peptider, vi har identificeret de minimale kontakter, der er nødvendige for at inaktivere virussen. Fremadrettet planlægger vi at fokusere på at udvikle aspekter af denne teknologi til terapeutiske formål.

"Målet er at neutralisere virussen effektivt og potent, og nu, på grund af fremkomsten af ​​varianter, vi er interesserede i at vurdere vores teknologi i forhold til de nye mutationer."