Aktivering af prodrug ved hjælp af proteinindkapslet guldkatalysator

Som en del af deres bestræbelser på at udtænke måder at minimere bivirkningerne af lægemidler til behandling af kræft, fire RIKEN-kemikere har fundet en biokompatibel måde at omdanne forbindelser med lav biologisk aktivitet til kræftlægemidler ved tumorer1.

Kemoterapi er en af ​​de mange strategier til behandling af kræft. Imidlertid, mange kemoterapimidler giver uønskede bivirkninger, fordi de ud over at angribe kræftceller, de forårsager sideskader på raske celler. En strategi til at minimere bivirkninger er at bruge et prodrug - et inaktivt stof, der omdannes til et aktivt lægemiddel ved at gennemgå en kemisk reaktion på målstedet. Til klinisk brug, prodrugs og reaktionen for at syntetisere det frie lægemiddel skal være biokompatible og forekomme på det ønskede sted.

Nu, Katsunori Tanaka, Tsung-Che Chang, Kenward Vong og Tomoya Yamamoto, alt sammen på RIKEN Biofunctional Synthetic Chemistry Laboratory, har udtænkt en biokompatibel vej til fremstilling af phenanthridinium-baserede lægemidler.

RIKEN-teamet brugte oprindeligt et guld(I)-kompleks som katalysator til at danne stofferne, som var effektive til at dræbe kræftceller i laboratoriet. Imidlertid, under fysiologiske forhold, guld(I)-komplekset og metabolitten, glutathion, gennemgik en reaktion, der fik guldkatalysatoren til at miste sin katalytiske aktivitet.

For at gøre denne prodrug-strategi biokompatibel, Tanaka og kolleger beskyttede guldkatalysatoren fra glutathion ved at indkapsle katalysatoren i proteinet humant serumalbumin.

"Det kunstige guldmetalloenzym fungerer som en trigger til at aktivere prodruget, så det aktive lægemiddel syntetiseres via hydroaminering, " forklarer Tanaka. "Hydroaminering katalyseres ikke af noget kendt naturligt forekommende enzym, og derfor bør prodruget kun blive aktivt under fysiologiske forhold, når det katalyseres af det kunstige guldmetalloenzym."

Forskerne fandt ud af, at det albumin-baserede guld kunstige metalloenzym beskytter den katalytiske aktivitet af den bundne guldkatalysator mod biomolekyler som glutathion og cellelysater, og reducerer cytotoksiciteten af ​​guldkatalysatoren. Når det er indkapslet i albumin, den guldmedierede lægemiddelsyntese fandt sted in vitro selv i nærværelse af relativt høje niveauer af glutathion. "Det kunstige guldmetalloenzym muliggør en organisk reaktion for at syntetisere lægemidler i et biologisk miljø, " siger Tanaka.

For at oversætte denne prodrug-strategi til klinikken, forskerne forestiller sig at kombinere det kunstige metalloenzym med et lægemiddelleveringssystem baseret på glycoalbumin, som tidligere er udviklet af RIKEN-teamet.

"Vi håber, at dette glykosylerede guld kunstige metalloenzym vil være i stand til at opnå lægemiddelsyntese lokalt i tumorvæv, samtidig med at unødvendige lægemiddelinteraktioner med sundt væv minimeres, " siger Tanaka.