Undersøgelse afslører potentielt nyt behandlingsmål i kampen mod COVID-19

Den hurtige udvikling af vacciner har givet et vigtigt værktøj til at bekæmpe spredningen af ​​den dødelige SARS-CoV-2-virus, men udfordringer med at nå flokimmunitet som følge af fremkomsten af ​​nye mutationer og immunsupprimerede menneskers manglende evne til at udvikle et effektivt immunrespons efter vaccination peger på et behov for yderligere løsninger for at maksimere beskyttelsen.

En ny USC-undersøgelse offentliggjort i Journal of Biological Chemistry afslører, hvordan terapier rettet mod en molekylær chaperone kaldet GRP78 kan tilbyde yderligere beskyttelse mod COVID-19 og andre coronavirus, der dukker op i fremtiden.

Chaperones som GRP78 er molekyler, der hjælper med at regulere den korrekte foldning af proteiner, især når en celle er under stress. Men i nogle tilfælde, virus kan kapere disse chaperoner for at inficere målceller, hvor de formerer sig og spredes. GRP78 har været impliceret i spredningen af ​​andre alvorlige vira, såsom ebola og zika.

GRP78 spiller mere end én rolle i COVID-19

Mens undersøgelser har vist, at SARS-CoV-2, virus, der forårsager COVID-19, inficerer celler ved at binde sig til ACE2-receptorer på deres overflade, forskere fra Keck School of Medicine i USC undersøgte, om GRP78 også har en rolle.

De fandt ud af, at GRP78 fungerer som en co-receptor og stabiliserende middel mellem ACE2 og SARS-CoV-2, forbedrer genkendelsen af ​​virusets spikeprotein og muliggør mere effektiv viral indtræden i værtsceller.

Denne undersøgelse giver det første eksperimentelle bevis til støtte for forudsigelser om computermodellering, demonstrerer, at GRP78 binder Spike-proteinet i SARS-CoV-2 i celler. Interessant nok, computermodellering viser yderligere, at COVID-19-varianter, der er mere infektiøse, binder stærkere til GRP78.

Derudover forskerholdet fandt ud af, at GRP78 også binder til og fungerer som en regulator af ACE2 - bringer proteinet til celleoverfladen, som giver SARS-CoV-2 flere punkter at binde med og inficere celler.

"Vores undersøgelse afslører, at behandling rettet mod GRP78 kunne være mere effektiv til at beskytte og behandle mennesker, der får COVID-19 end vacciner alene, især når det kommer til folk, der ikke kan få vaccinen og varianter, der kan omgå vaccinebeskyttelsen, men som stadig er afhængige af GRP78 for adgang og produktion, " sagde seniorforfatter Amy S. Lee, Ph.D., Judy og Larry Freeman Formand i grundvidenskabelig forskning og professor ved afdelingen for biokemi og molekylær medicin ved Keck School of Medicine i USC.

Hvordan SARS-CoV-2 kaprer GRP78

GRP78s opgave som chaperonmolekyle er at folde proteiner i det endoplasmatiske reticulum (ER), som er en proteinproduktionsfabrik. Ved stress, herunder stress forårsaget af SARS-CoV-2-infektion, GRP78 sendes ud til celleoverfladen. der, det letter binding mellem ACE2 og Spike protein af SARS-CoV-2, fører til øget viral indtrængen. En gang inde i cellen, virus er kendt for at kapere ER-proteinfoldningsmaskineriet, hvoraf GRP78 er en nøglespiller, at producere flere virale proteiner.

Denne proces kan intensiveres i celler under stress fra andre sygdomme som diabetes eller kræft, hvilket kan være en af ​​grundene til, at mennesker, der har underliggende sundhedstilstande, er mere modtagelige for SARS-CoV-2-infektion.

For at undersøge rollen af ​​GRP78 i SARS-CoV-2-infektion, forskere behandlede lungeepitelceller med humaniseret monoklonalt antistof (hMAb159), kendt for at fjerne GRP78 fra celleoverfladen uden negative virkninger i musemodeller. Intervention fjernede GRP78 og reducerede ACE2 på celleoverfladen, mindske antallet af mål, som SARS-CoV-2 kunne knytte sig til.

Disse resultater fik forskere til at konkludere, at interventioner, såsom hMAb159, at fjerne celleoverfladen GRP78 kunne reducere SARS-CoV-2-infektion og hæmme spredningen og sværhedsgraden af ​​COVID-19 hos mennesker, der er inficerede.

Potentiale for GRP78 målrettet behandling

Raske celler har brug for en brøkdel af GRP78 for at fungere normalt. Imidlertid, stressede celler, såsom viralt inficerede eller kræftceller, brug for mere GRP78 for at overleve og formere sig, så behandlinger, der reducerer mængden af ​​GRP78 i kroppen, kan reducere sværhedsgraden af ​​SARS-CoV-2-infektion og sprede sig uden bivirkninger.

Mens denne undersøgelse brugte et monoklonalt antistof, forskere siger, at der er andre midler, der kan bruges til at reducere mængden eller aktiviteten af ​​GRP78, skabe flere veje for potentielle lægemiddelløsninger til at målrette GRP78.

"Det, der er særligt spændende for denne opdagelse, er, at GRP78 kunne være et universelt mål i kombination med eksisterende terapier, ikke kun for at bekæmpe COVID-19, men andre dødelige vira, der også er afhængige af GRP78 for deres smitteevne, " sagde Lee.

Det næste skridt for forskerholdet er at udforske disse resultater yderligere gennem dyreforsøg.