Undersøgelse afslører strukturen af ​​receptor impliceret i type 2 -diabetes og mere

Forskere fra University of Southern California, Merck &Co., Skoltech, MIPT, UCLA, og Université de Sherbrooke har bestemt strukturen af ​​den humane leukotrien B4 -receptor 1, involveret i inflammatorisk, smitsom, allergisk, og tumorigene sygdomme. Udgivet i Naturkommunikation , analysen af ​​strukturen afslører, hvordan receptoren genkender sine bindingspartnere og interagerer med dem. Dette åbner muligheder for at designe bedre lægemidler, der er målrettet mod receptoren til behandling af type 2 -diabetes og andre patologier.

Receptorer er det proteinbaserede udstyr, cellerne bruger til at modtage og transmittere signaler. En receptor aktiveres, når den binder et messengermolekyle kaldet en agonist, hvorefter det videresender signalet, som regulerer en vis biologisk funktion. Antagonister, derimod, luk receptoren, når den er bundet. Agonister og antagonister er samlet kendt som ligander.

Den humane leukotrien B4 -receptor 1, eller hBLT1, regulerer inflammationsrelaterede processer-såsom rekruttering af T-celler-samt spredning og migration af glatte muskelceller. Denne receptor har været forbundet med sygdomme, herunder astma, influenza, gigt, åreforkalkning, diabetes, og kræft.

Siden opdagelsen i 1997, der har været en række forsøg på at udvikle hBLT1 -ligander til brug som lægemidler, men de havde mange bivirkninger, lav effektivitet, og kroppen tog forholdsvis lang tid at eliminere dem. En sandsynlig forklaring på dette er, at de anvendte hBLT1 -ligander ikke er specifikke for den pågældende receptor og deltager i andre uønskede interaktioner. At lære mere om receptorens struktur og hvordan den binder ligander kan give farmakologer mulighed for at designe bedre, mere selektive lægemidler.

En nylig undersøgelse foretaget af et russisk-amerikansk-canadisk samarbejde belyser sammensætningen og funktionen af ​​hBLT1. Vadim Cherezov, professor i kemi ved USC og leder af MIPT Laboratory for Structural Biology of GPCRs, kommenterede:"Vi har bestemt 2,9-Ångstrøm-opløsning krystalstrukturen af ​​hBLT1-receptoren i kompleks med en selektiv antagonist, MK-D-046, udviklet af Merck &Co.

Strukturbestemmelse blev suppleret med stedstyret mutagenese og dockingstudier-en eksperimentel og en beregningsmetode, henholdsvis. Ifølge Skoltech -adjunkt Petr Popov, "dette gjorde det muligt at afsløre de vigtigste determinanter for intermolekylære interaktioner mellem receptoren og liganderne."

Analysen af ​​hBLT1 -struktur afslører, hvordan receptoren genkender og binder ligander, hvilket tyder på en formodet ligandadgangskanal begravet i receptorens membran. Mere specifikt, fundene antyder de mulige måder, receptoren kan binde sine endogene agonister på. Det er, forbindelser naturligt produceret af kroppen til at binde sig til den receptor og aktivere den.

Ved at forbedre vores forståelse af hBLT1 -struktur og funktion, undersøgelsen åbner muligheder for strukturbaseret lægemiddeldesign.