Titaniumkatalyse muliggør stereoselektiv syntese af C-glykosider og glycopeptider

NUS-kemikere har udtænkt en ny strategi til at syntetisere medicinsk vigtige C-alkyl- og C-alkenylglycosider gennem en titanium-katalyseret reduktiv transformationsproces, der reagerer let med glycosylchlorider og forskellige aktiverede alkener eller alkyner.

C-Alkylglycosider forekommer vidt i naturen og udviser et utal af ønskelige biologiske aktiviteter. Desuden, robustheden af ​​C-glykosidbindinger over for hydrolytiske enzymer in vivo gør det muligt for C-alkylglycosider at spille en afgørende rolle i designet af sukkerbaserede farmaceutiske kandidater. I særdeleshed, syntesen af ​​C-alkylglycosider, der er konjugeret til aminosyrer eller peptidderivater, tilbyder en stærk platform til at udvikle sukkerbaserede peptidomimetika. Sådanne C-glycosylerede peptidanaloger er nyttige i lægemiddeludvikling og biologiske undersøgelser til at undersøge mekanismen for blod-hjerne-transport, der involverer bioaktive peptider, såvel som rollen af ​​glycosylering i peptidstabilisering. Desværre, eksisterende ikke-katalytiske protokoller er ofte afhængige af superstøkiometriske mængder af reagenser, som begrænser det praktiske, hvorimod nuværende katalytiske protokoller udviser begrænset omfang, der hæmmer anvendeligheden til lægemiddel- og glycopeptidpræparation.

Et forskerhold ledet af prof Koh Ming Joo, fra Institut for Kemi, National University of Singapore har udviklet en reaktion, der fremmer carbon-carbon-bindingsdannelse mellem glycosylchloriddonorer og elektrontiltrækkende alkener/alkyner under milde reduktive betingelser for at give stereodefinerede C-glycosider (se figur 1). Mekanistiske undersøgelser afslørede, at de titaniumkatalytiske arter accelererer dannelsen af ​​glycosylradikalmellemprodukter og deres tilsætning på tværs af p-bindingen. Lige så afgørende er brugen af ​​triethylaminhydrochlorid -protonkilden, som muliggør effektiv protonolyse (spaltning af en kemisk binding med syrer) for at vende den katalytiske cyklus. Yderligere indsigt blev opnået fra Density Functional Theory (DFT) beregninger udført af Dr. Zhang Xinglong, en samarbejdspartner fra Institute of High Performance Computing ved Agency for Science, Teknologi og forskning (A*STAR).

Prof Koh sagde, "Vores nye titanium-katalyserede manifold er ikke kun et fremskridt inden for katalytisk glycosyl-radikalfunktionalisering, men bidrager også væsentligt til kulhydratforskningen ved at give en mulighed for at få adgang til højværdi C-glykosid byggesten."

"Vi forventer, at vores udviklede protokol letter biologiske undersøgelser og giver næring til nye medicinske kemiske initiativer til udvikling af glykobaserede terapeutiske kandidater. de mekanistiske indsigter afledt af vores arbejde vil sandsynligvis inspirere fremtidige bestræbelser i design af nye stereoselektive transformationer for at få adgang til andre vigtige klasser af kulhydratforbindelser, " tilføjede Prof Koh.

Forskerholdet planlægger at anvende dette arbejde til syntese af et bibliotek af C-glykosider til potentielle biologiske tests.