Shagene En syntese perfektioneret til behandling af leishmaniasis

Lige nord for Antarktis og lidt øst for sydspidsen af ​​Sydamerika ligger Scotiahavet. Udover glimt af et lejlighedsvis isbjerg, disse farvande tilbyder lidt til turister.

Til biologer, imidlertid, Scotiahavet besidder et mangfoldigt økosystem, der er en kilde til lægemidler og andre terapeutiske midler. Sådan var det i 2014, da opdagelsen af ​​shagene A, en forbindelse, der er effektiv mod den parasitære sygdom leishmaniasis, blev rapporteret. En ny undersøgelse i Agnewandte Chemie ved Kyoto University fjerner behovet for at besøge denne fjerntliggende region ved at beskrive den samlede syntese af det tricykliske terpenoid.

I modsætning til forældreløse sygdomme, som får lidt opmærksomhed, fordi patienterne er få, leishmaniasis er en af ​​mange forsømte tropiske sygdomme, der rammer en milliard mennesker, typisk de fattige i udviklingslandene. Leishmaniasis alene påvirker mere end 10 millioner mennesker verden over, med endnu en million nye infektioner hvert år.

Lægemidler mod sygdommen er tilgængelige, men nogle kræver injektion og har skadelige bivirkninger. Shagene A, på den anden side, dræber den ansvarlige parasit uden bivirkninger. Problemet, ifølge forskningsteamleder Chihiro Tsukano, er forbindelsens tilgængelighed.

"Denne naturlige forbindelse kan kun opnås i meget små mængder, og da vores prøve er opbrugt, er der ikke mulighed for yderligere forskning, "Bemærker han.

Disse samme terapeutiske egenskaber gør shagene A til et attraktivt frø til opdagelse af lægemidler, men sammen med sin sjældenhed, det er ustabilt, forvrænget struktur gør det til en udfordring at syntetisere i laboratoriet.

Shagenes ustabilitet kommer fra deres overbelastede 3/6/5 tricykliske ringsystem. For at syntetisere strukturen af ​​shagene A, teamet designede en samlet syntese af 21 trin, der afhænger af tre nøglereaktioner, hver ved hjælp af en anden overgangsmetalkatalysator. Blandt dem, den ene var særlig vigtig, bemærker Yoshiji Takemoto, en anden forfatter til undersøgelsen.

"Vi forestillede os en katalyseret dobbeltbinding isomerisering af alkyliden-cyclopropan for at lindre stammen." Denne reaktion var afhængig af at bruge ketoner som en styregruppe, en tilgang, som Takemoto tilføjer, "har ingen præcedens."

Denne strategi tillod forskerne at producere flere tricykliske ringsystemer med forskellige substitutionsmønstre, herunder dem der forårsager ustabilitet set med shagene A.

"Baseret på den etablerede syntetiske rute, vi var ikke kun i stand til at levere shagene A, men også kongenere. Nu, vi undersøger også flere bioaktive forbindelser til videre udvikling af bly til leishmaniasis, "fastslår Tsukano.