Målretning mod en ny inducerbar isoform til behandling af metabolisk-associeret fedtleversygdom

Metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD), som tidligere var kendt som ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), repræsenterer et stort sundhedsproblem på verdensplan med begrænset behandling. Forfatterne til en artikel, for nylig offentliggjort i Acta Pharmaceutica Sinica B , giver bevis for, at ferroptose, en ny form for reguleret celledød karakteriseret ved jerndrevet lipidperoxidation, var omfattende aktiveret i levervæv fra MAFLD-patienter. Den kanoniske GPX4 (cGPX4), som er den vigtigste negative kontroller af ferroptose, er nedreguleret på protein-, men ikke mRNA-niveau.

Interessant nok induceres en ikke-kanonisk GPX4-transskriptionsvariant (inducerbar-GPX4, iGPX4) i MAFLD-tilstanden. Den høje fedt-fructose/saccharose-diæt (HFFD) og methionin/cholin-deficient diæt (MCD)-inducerede MAFLD-patologier, herunder hepatocellulær ballondannelse, steatohepatitis og fibrose, blev henholdsvis svækket og forværret i cGPX4- og iGPX4- og iGPX4-knoop.

cGPX4 og iGPX4 isoformer viste også modsatrettede effekter på oxidativ stress og ferroptose i hepatocytter. Knockdown af iGPX4 af siRNA lindrede lipidstress, ferroptose og celleskade. Mekanistisk interagerer den udløste iGPX4 med cGPX4 for at lette transformationen af ​​cGPX4 fra enzymatisk-aktiv monomer til enzymatisk-inaktive oligomerer ved lipidstress og fremmer således ferroptose. Co-immunpræcipitation og nano LC–MS/MS analyser bekræftede interaktionen mellem iGPX4 og cGPX4.

Disse resultater afslører en skadelig rolle af ikke-kanonisk GPX4-isoform i ferroptose og indikerer, at selektiv målretning af iGPX4 kan være en lovende terapeutisk strategi for MAFLD. + Udforsk yderligere

Mitokondrielt enzym fundet til at blokere celledødsvejen peger på ny kræftbehandlingsstrategi