Inhibitor af lipidkinase PI3KC2a identificeret som potentiel ny behandling af trombose

Lipidkinasen PI3KC2a er et potentielt farmakologisk mål til behandling af trombose og muligvis cancer. Forskere fra Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) har nu identificeret en potent hæmmer af dets aktivitet, der tjener som et forspring for yderligere lægemiddeludvikling.

Trombose inklusive venøs trombose og lungeemboli med en årlig forekomst på omkring 1 ud af 1.000 voksne er en stor trussel mod menneskers sundhed, især i høj alder. For at modvirke blodpropper tager patienterne blodfortyndende medicin, som dog ofte viser alvorlige bivirkninger såsom blødning (blødning).

Lipidkinasen PI3KC2a har vist sig kraftigt at modulere trombose ved at regulere funktionen af ​​blodplader, der er kernen i initieringen af ​​blodkoagulationsmekanismen - for eksempel som reaktion på forhøjet blodtryk eller åreforkalkning. PI3KC2a er således et stærkt mål for udviklingen af ​​nye antitrombotiske lægemidler. Der er dog indtil videre ikke beskrevet nogen specifik inhibitor af PI3KC2a.

Dr. Wen-Ting Lo fra forskergruppen af ​​Prof. Volker Haucke i tæt samarbejde med lægemiddelkemiker Dr. Marc Nazaré og hans team, forskere fra Toulouse og FMP's screeningsenhed (ledet af Dr. Jens Peter von Kries) har nu udviklet og karakteriseret de første PI3KC2a-hæmmere.

Som et resultat af omfattende kemiske optimeringsundersøgelser lykkedes det forskerne at justere selektiviteten af ​​inhibitorerne over hele kinomet, især over for alle andre lipidkinaser. En af disse forbindelser kaldet PITCOIN3 udviser særlig slående selektivitet for PI3KC2a og har vist sig potentielt at hæmme trombocytmembranomdannelse og trombedannelse.

"Denne banebrydende udvikling har kun været mulig på grund af vores tidligere strukturelle undersøgelser af PI3KC2a," kommenterer Dr. Lo, den første forfatter til undersøgelsen, der netop er offentliggjort i Nature Chemical Biology .

Dr. Nazaré tilføjer, at "den uventede ikke-klassiske bindingsmåde af PITCOIN-hæmmere afslører en lovende ny plan for udvikling af relaterede lægemiddel-leads. PITCOIN'erne kan også være vigtige værktøjer til at hjælpe andre forskere med at sondere og afdække ukendte funktioner af PI3KC2a. "

"Den antitrombotiske effekt af PITCOIN-hæmmere modvirker trombose via virkninger på blodpladernes indre membranstruktur, ikke ved at blokere deres aktivering og derved åbne et forbedret terapeutisk vindue," siger Haucke.

De rapporterede resultater kunne åbne nye muligheder for behandling af trombose og kræft, som demonstreret af PITCOINs evne til at interferere med migrationen af ​​brystkræftceller in vitro. + Udforsk yderligere

Klasse II PI3K lipidkinase:Strukturen af ​​et nyt antitrombotisk lægemiddelmål løst