Ny reaktion letter opdagelse af lægemidler

Kemikere ved ETH Zürich har fundet en let metode, der gør det muligt at omdanne en almindeligt brugt byggesten direkte til andre typer vigtige forbindelser. Dette udvider mulighederne for kemisk syntese og letter søgningen efter nye farmaceutisk aktive ingredienser.

Medicin bliver hele tiden mere præcis og effektiv. Tag for eksempel de nye lægemidler, der bremser replikation af coronavirus på meget specifikke punkter i den virale cyklus. I disse dage er det at finde aktive forbindelser, der har en sådan specifik virkning i kroppen, generelt afhængig af at teste omfattende biblioteker af kemiske forbindelser. Derfor er en afgørende forudsætning for at udvikle endnu mere effektive lægemidler i fremtiden baseret på at udvide de eksisterende biblioteker af aktive stoffer.

Forskere fra Laboratory of Organic Chemistry ved ETH Zürich har nu udviklet en enkel og robust metode til at omdanne indolgruppen, som almindeligvis forekommer i naturen og medicin, til andre vigtige strukturelle elementer. De resulterende forbindelsesklasser har et tilsvarende bredt potentiale til at udvise biologisk virkning som deres indol-precursorer; dog til dato har de ikke været så vidt udbredt i eksisterende kemiske biblioteker. ETH-kemikernes metode vil gøre det muligt nemt at tilføje flere nye, potentielt aktive ingredienser til bibliotekerne og dermed strømline lægemiddelopdagelsen. Deres forskning er publiceret i Science .

Grundlæggende struktur af vigtige stoffer

Indolringen som en grundlæggende kernestruktur forekommer i hundredvis af naturlige stoffer og lægemidler. Nogle repræsentative eksempler er aminosyren tryptofan, der findes i vores proteiner, søvnhormonet melatonin, neurotransmitteren serotonin – også kendt som "lykkehormonet" – og gigtlægemidlet indometacin.

Som mange andre aktive kernestilladser, der findes i biologisk aktive forbindelser, består indolmotivet af ringe af atomer. Otte kulstofatomer og et nitrogenatom er forbundet for at danne et skelet i det, der er kendt som et aromatisk system, i dette specifikke tilfælde bestående af to fusionerede ringe. En af ringene består af seks carbonatomer, og den anden er en femleddet ring bestående af et nitrogen- og fire carbonatomer.

Forskere i gruppen af ​​Bill Morandi, professor ved Institut for Kemi og Anvendt Biovidenskab, har nu fundet en måde at udvide den fem-leddede ring af indoler til en seks-leddet ring ved at indsætte et ekstra nitrogenatom. Sådan en specifik udvidelse af et ringstillads ser simpelt ud på papiret, men i virkeligheden har det hidtil været en stor udfordring på området. "Processer til at tilføje et carbonatom til et sådant ringsystem er allerede blevet udviklet, men lignende teknikker, der tillader indsættelse af et nitrogenatom - hvilket ofte giver merværdi i en biologisk sammenhæng - er ekstremt sjældne," forklarer Morandi.

Gammel inspiration, nyt kemisk trick

Denne nye metode blev udtænkt af Julia Reisenbauer, en ph.d.-studerende i Morandis gruppe. Hendes inspiration var en kemisk reaktion udviklet i det 19. århundrede:Ciamician-Dennstedt-omlægningen, opkaldt efter dens opfindere, kan bruges til at indføre et individuelt kulstofatom i aromatiske ringsystemer. Men at få indsat et nitrogenatom på en lignende måde var mere udfordrende, så en ny tilgang var nødvendig:et hypervalent jodreagens (et med et usædvanligt højt antal elektroner) muliggjorde den ønskede reaktivitet og tillod indsættelse af en "nøgen" " nitrogenatom ind i ringsystemet.

I sidste ende viste det sig, at denne strategi virker i mere end blot nogle få individuelle tilfælde - faktisk muliggjorde den udvidelsen af ​​næsten alle de indolforbindelser, som kemikerne testede. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Udforsk yderligere

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light