In vivo-lægemiddelopdagelse til at øge inkretin-udtrykkende celler i diabetes

En ny undersøgelse offentliggjort i Cell Chemical Biology beskriver en alternativ tilgang til behandling af diabetes ved at identificere lægemidler, der direkte øger antallet af inkretin-udtrykkende celler. Arbejdet er resultatet af forskere ved Karolinska Institutet.

"Vi har tidligere udført upartiske screenings for små molekyler for nye potentielle måder at behandle diabetes på ved at målrette de insulinproducerende betaceller. Men det, jeg synes er spændende med dette arbejde, er, at vi udnyttede vores unikke in vivo-medicin-opdagelsestilgang til en forskellige organ- og enteroendokrine celler, som også har potentialet til at forbedre håndteringen af ​​diabetes," siger hovedforsker Olov Andersson fra Institut for Celle- og Molekylærbiologi.

Hormoner frigivet fra tarmen har vigtige roller i at modulere mæthed, insulinsekretion og blodsukkerniveauer. Af relevans for diabetes er inkretinerne hormoner, der udskilles ved fødeindtagelse for at øge insulinsekretionen og reducere blodsukkerniveauet. Der er to forskellige inkretiner, der kaldes GIP og GLP-1. For at identificere små molekyler, der direkte øger antallet af inkretin-udtrykkende celler, etablerede forskerne en high-throughput in vivo kemisk screening ved at måle mængden af ​​GIP i zebrafisk. Flere af de identificerede lægemiddelkandidater øger antallet af inkretin-udtrykkende celler og forbedrer glukosekontrollen i både zebrafisk og diabetiske mus.

At udvikle terapeutika, der øger antallet af enteroendokrine celler, i stedet for at bruge analoger af hormonerne selv, er en attraktiv tilgang, fordi hormonerne kan udskilles på en fysiologisk måde. Desuden udnytter forskerne i denne undersøgelse screeningspotentialet i zebrafisk og fremsætter et koncept, hvor små molekyler i vid udstrækning kan forstærke det enteroendokrine system, med mulige implikationer for metabolisk sygdom.

For at identificere små molekyler, der øger antallet af inkretin-udtrykkende celler, etablerede forskerne en high-throughput in vivo kemisk screening ved at bruge gip-promotoren til at drive ekspressionen af ​​luciferase i zebrafisk. Zebrafiskmodellen er ideel til in vivo lægemiddelopdagelse, der kombinerer den høje gennemstrømning af in vitro-skærme med den fysiologiske kompleksitet og relevans af dyreforsøg. De identificerede adskillige hits, hvoraf et var særligt effektivt til at øge antallet af inkretin-udtrykkende celler i både zebrafisk og mus.

Forskerne vil nu fortsætte med at undersøge, om hits også virker i menneskelige tarmorganoider (en slags miniorgan, der kan dyrkes i cellekultur). Desuden kan fremtidige undersøgelser strække sig til at studere insulinsekretion, inkretineffekt, forskellige musemodeller for diabetes, vævsspecifik mutagenese og humane celler/væv. Samlet set er stigning i antallet af enteroendokrine celler et understuderet område, som endnu ikke er blevet udforsket terapeutisk. + Udforsk yderligere

Undersøgelse beskriver ny måde at generere insulinproducerende celler på