To skridt foran – neutroner hjælper med at udforske fremtidige HIV-behandlinger

Human immundefektvirus (HIV) er en hurtig lærende. Så hurtigt som forskere får effektive antivirale lægemidler ind i kliniske forsøg, virussen udvikler sig, at implementere potente resistensmutationer, der gør medicinen ubrugelig og sætter forskerne tilbage på udgangspunktet.

Kushol Gupta håber at slå hiv-forsvaret. En forskningsassistent professor fra University of Pennsylvanias Perelman School of Medicine, Gupta afsluttede for nylig et eksperiment ved Department of Energy's (DOE's) Oak Ridge National Laboratory (ORNL), som han håber vil forbedre allosteriske inhibitorer af integrase (ALLINI'er), en ny klasse af HIV-bekæmpende lægemidler, der hæmmer virussens evne til at reproducere.

"Hvis vi kan være to skridt foran virussen ved at forudse de mekanismer, den bruger til at forsvare sig selv, vi kan skabe mere effektive lægemidler i det lange løb, " sagde Gupta.

Gupta forklarer, at integrase-enzymet - som inkorporerer virusets DNA i raske celler - kun fungerer som et enkeltstående molekyle. Når bundet med en ALLINI, enzymet tvinges til at hænge sammen med andre kopier af integrase, indtil det ikke længere kan fungere.

"ALLINI'er forårsager den afvigende polymerisering af integrase, på en sådan måde, at det ikke kan fungere, som det normalt gør i den virale livscyklus, " han sagde.

Hans projekt var en del af et nyt samarbejde mellem ORNL og Brookhaven National Laboratory (BNL). I forbindelse med data indsamlet fra Life Science X-ray Scattering beamline ved BNL's National Synchrotron Light Source II, Gupta brugte det biologiske lille vinkel neutronspredningsinstrument, eller Bio-SANS, strålelinje CG3, ved ORNL's High Flux Isotope Reactor (HFIR) for at undersøge virkningsmåden, eller hvordan HIV udvikler sig til at bekæmpe ALLINI'er.

"Den specialiserede ressource her hos Oak Ridge er en af ​​de få i verden, hvor du kan fange en masse information på tværs af mange spredningsvinkler samtidigt, " sagde Gupta, forklarer, at neutronspredning giver ham mulighed for at observere interaktioner mellem HIV og ALLINI'er på en unik og omfattende måde.

Fordi neutroner er meget gennemtrængende og ikke-destruktive, de er kraftfulde sonder til at studere tykke, materialer af blødt stof som dem, Gupta undersøger.

"Det, vi har været i stand til at gøre ved at bruge disse teknikker, er at dissekere proteinets overgang. Med denne information, vi får et omfattende overblik over, hvordan proteinet ændrer sig, og hvordan lægemidlet griber ind i meget bestemte trin, " han sagde.

Selvom ALLINI kun er i den første fase af kliniske forsøg, der har allerede været flere tilfælde af ALLINI-resistente stammer af HIV i laboratoriemiljøet.

"Nu hvor vi har en bedre forståelse af lægemidlets virkemåde, vi kan bedre korrelere forskellige kemotyper - forskellige kemiske stilladser i de lægemidler, der udvikles - til de ønskede virkninger, " sagde Gupta. "Det vil guide os til lægemidler, der ikke kun meget effektivt opnår disse virkninger, men også dem, der kan navigere rundt og helt undgå resistensmutationsproblemet."