Nøglemekanismer for luftvejsafslapning ved astma afsløret i ny undersøgelse

Mange lægemidler til astma og andre obstruktive lungesygdomme er rettet mod β₂ -adrenerg receptor (β₂ AR), en G-proteinkoblet receptor (GPCR), der hurtigt understøtter luftvejsafslapning, når den stimuleres. Alligevel er overforbrug af disse midler forbundet med ugunstige helbredsudfald, herunder død, hvilket har begrænset deres anvendelighed som frontlinjeterapi.

Nu, en undersøgelse af musemodeller offentliggjort i dagens udgave af Molecular Cell , fra efterforskere ved University Hospitals (UH) og Case Western Reserve University, identificerer en ny strategi til at isolere de gavnlige virkninger af β₂ AR-stimulering. Dette antyder en ny terapeutisk tilgang til luftvejssygdomme såvel som adskillige andre tilstande, der involverer den afvigende funktion af GPCR'er.

"Ikke kun er β₂ -adrenerg receptor grundpillen for at holde luftvejene åbne, den bliver ofte undersøgt som en prototype for, hvordan GPCR'er virker, som udgør målene for 50 % af alle lægemidler," forklarede Jonathan S. Stamler, MD, præsident, Harrington Discovery Institute ved UH, Robert S. og Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Professor of Cardiovascular Innovation og professor i medicin og biokemi ved UH og Case Western Reserve School of Medicine.

"Vores opdagelse fremhæver en åbenlys fordel for astma, og den er eksemplarisk for, hvad man kan forvente i GPCR-regulering. Det åbner området for bredt funderet forskning i at maksimere de terapeutiske fordele ved GPCR'er."

Alle GPCR'er, inklusive β₂ AR, fungerer via en feedback-loop, hvor de samme molekyler, som receptorerne hjælper med at generere, kan cirkulere tilbage og slukke for receptorerne eller inaktivere dem. I den nye undersøgelse afslører forskerholdet, at nitrogenoxid er et nøglemolekyle i β₂ AR feedback loop, der viser, at produktionen af ​​nitrogenoxid efter β₂ AR-stimulering medierer luftvejsafslapning, men overproduktion af molekylet inaktiverer også β₂ AR, hvilket fører til bronkokonstriktion.

"Hvis du forhindrer den feedback, står du tilbage med et meget kraftfuldt luftvejsafslappende middel, som før nu ikke var blevet anset for at være så vigtigt i luftvejsafslapning," sagde Dr. Stamler.

Undersøgelsen viser også, at mus huser en specifik mutation i β₂ AR-gen, der forhindrer nitrogenoxid i at binde sig til og inaktivere receptoren, er resistente over for bronkokonstriktion, inflammation og astma.

Andre GPCR-receptorer vist i undersøgelsen at være reguleret af nitrogenoxid-baseret proteinmodifikation omfatter β₁ adrenerg receptor og angiotensin II receptor 1.

"Nitrogenoxid bør betragtes som en vigtig ny spiller i, hvordan denne klasse af receptorer virker," tilføjede Dr. Stamler. "Det er ansvarligt for både de gavnlige virkninger af receptorerne og for at slukke dem. Og hvis du kan forstå, hvordan de bliver slukket - hvordan det nitrogenoxid popper på receptoren - og du kan blokere det, er du vil stå tilbage med en ny vej til at åbne luftveje. Det næste trin i vores forskning vil fokusere på at udnytte denne nye vej terapeutisk." + Udforsk yderligere

Udforskning af grænserne for G-proteinkoblede receptorer