Undersøgelse afslører ligandgenkendelsesmekanisme for forældreløs receptor GPR119

Metaboliske sygdomme, herunder diabetes, fedtlever og fedme, er blevet en stor "dræber", der påvirker menneskers sundhed. Undersøgelser har vist, at nogle forældreløse receptorer kan være mål for behandlingen af ​​disse sygdomme. GPR119, også kendt som glucoseafhængig insulinotropisk receptor, er en forældreløs receptor i den G-proteinkoblede receptor (GPCR) superfamilie. Aktivering af GPR119 kan stimulere udskillelsen af ​​glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glucose-afhængig insulin-releasing polypeptid (GIP), to hormoner, der er vigtige for at regulere balancen i glukosemetabolismen i kroppen.

GPR119 betragtes som et potentielt lægemiddelmål til behandling af diabetes, fedtlever, fedme og andre stofskiftesygdomme. I de senere år er adskillige små-molekylære agonister af GPR119 blevet udviklet af farmakologer. Imidlertid er lægemiddelopdagelse af GPR119 begrænset af manglen på strukturel forståelse af genkendelsen af ​​ligander til receptoren.

I en undersøgelse offentliggjort i Nature Structural &Molecular Biology , et team af forskere ledet af H. Eric Xu (Xu Huaqiang) og Xie Xin fra Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) fra det kinesiske videnskabsakademi og Jiang Yi fra Lingang Laboratory, gav strukturel indsigt i bindingen af GPR119 til den endogene ligand lysophosphatidylcholiner (LPC) og lægemiddelkandidaten APD668.

Gennem strukturel biologi, biokemi og funktionelle undersøgelser identificerede forskere, at GPR119 fortrinsvis kunne binde den endogene ligand LPC. Strukturel analyse afslørede, at den ligandbindende lomme af GPR119 bestod af en hydrofob lomme og en hydrofil lomme. Navnlig blev der dannet en åbning i den centrale del af det transmembrane domæne, hvilket var et unikt træk fra andre GPCR'er og gav et gunstigt bindingsrum for LPC og et andet potentielt indgangssted for ligander.

Yderligere undersøgelser af strukturen af ​​GPR119 i kompleks med APD668, en lægemiddelkandidat til diabetesbehandling, afslørede, at den stive strukturelle rygrad af APD668 dannede potente interaktioner med den hydrofobe lomme af GPR119. Høj opløsning af strukturen afslørede "vippekontakten", vigtige rester til at skifte aktivering af GPCR'er. GPR119 udviste en unik afbøjningstilstand fra andre GPCR'er under receptoraktivering. Et vandmolekyle blev observeret at danne hydrogenbindinger med rester for at stabilisere den aktiverede tilstand af GPR119. Derudover afslørede den strukturelle analyse den unikke genkendelsesmåde af GPR119 til downstream-signalmolekylet Gs-protein.

Denne undersøgelse afslørede den molekylære mekanisme for ligandbinding, receptoraktivering og G-proteinkobling af forældreløs receptor GPR119 og gav strukturelle skabeloner og indsigt i udviklingen af ​​nye lægemidler rettet mod GPR119 til behandling af metaboliske sygdomme. + Udforsk yderligere

En G-protein-koblet receptor kan være et lægemiddelmål for ikke-alkoholisk fedtleversygdom