Sukkermetabolisme er overraskende konventionelt ved kræft

I over et århundrede har kræftcellernes stofskifte været betragtet som noget af et paradoks. Nyt arbejde fra forskere ved Washington University i St. Louis viser, at det måske alligevel ikke er sådan en anomali. Studiet er offentliggjort 15. august i Molecular Cell.

Glukose, et almindeligt sukker i fødevarer, er et af de vigtigste næringsstoffer i kroppen. Kræftceller har en tendens til at forbruge det i et forbløffende tempo. Ved første øjekast ser det ud til at give god mening, fordi kræftceller har en masse syntese at lave. Når alt kommer til alt, da tumorer vokser hurtigt, skal hver celle replikere hele sit indhold.

Men her er fangsten. Kræftceller bruger ikke glukosen særlig effektivt. I stedet for at suge al den energi, de kan, ud af glukose, frigiver de det meste af det som affaldsmateriale.

"For at udvinde den maksimale mængde energi fra glukose, skal celler transportere dets transformationsprodukter til mitokondrier," sagde Gary Patti, Michael og Tana Powell professor i kemi i kunst og videnskab og i genetik og medicin ved School of Medicine. Patti, medlem af Siteman Cancer Center på Barnes-Jewish Hospital og School of Medicine, er seniorforfatter af den nye undersøgelse

"Der er visse biokemiske regler, som stofskiftet skal følge. Det har været interessant at tænke på, hvorfor tumorer kan få lov til at bryde dem," sagde Patti. "Men de resultater, vi rapporterer her, viser, at kræftceller følger konventionelle principper."

Overfyldt

Mitokondrier er små rum inde i celler, ofte omtalt som cellens kraftværker eller kraftværker. Hvad der går ind og ud af dem er stramt kontrolleret.

Som en lille baghistorie opdagede en berømt biokemiker ved navn Otto Warburg først tumorernes spildfulde natur i 1920'erne. For at forklare, hvorfor der ikke høstes mere energi fra glukose, postulerede han, at mitokondrier er beskadiget i kræftceller.

"Vi ved nu, at dette ikke er sandt. Mitokondrier er funktionelle og faktisk aktive i de fleste kræftformer," sagde Patti. Men det efterlader et vedvarende og irriterende spørgsmål ubesvaret:Hvorfor omsætter kræftceller så lidt af den glukose, de indtager i mitokondrier?

"Jeg tror, ​​at det, der har været forvirrende, er, at der har været denne opfattelse af, at kræftceller foretrækker ikke at oxidere glukose i deres mitokondrier," sagde Patti. "Måske som en arv fra Warburgs oprindelige tankegang eller måske fordi det sker så omfattende, har antagelsen ofte været, at kræftceller ønsker at bruge glukose spildt."

Der er blevet tilbudt alle mulige forklaringer på, hvorfor kræftceller måske vil sløse med deres glukose. Patti og hans team hævder dog, at disse rationaliseringer kan være unødvendige. I sidste ende er kræftmetabolisme måske ikke så usædvanligt, som forskerne troede.

Kræftceller ønsker virkelig at metabolisere glukose i deres mitokondrier, og det gør de. Indtil de ikke kan.

"Når vi begrænser mængden af ​​glukose, der optages af kræftceller, kommer næsten alt det hele ind i mitokondrier," sagde Patti. "Men da glukoseforbruget øges, kan hastigheden af ​​at flytte glukose-afledte molekyler ind i mitokondrier ikke følge med."

Kræftceller spilder med andre ord kun glukose væk, fordi transporten til mitokondrier er for langsom.

Forestil dig en badekarhane, der spytter vand ud hurtigere, end afløbet kan fjerne det. Til sidst løber vandet over på gulvet.

"Dette er ikke et radikalt nyt metabolisk paradigme. De fleste celler foretrækker at oxidere glukose i mitokondrier i stedet for at udskille det som affald," sagde Patti. "Vores data tyder på, at kræftceller ikke er en undtagelse. De ser ud til at følge de samme biokemiske mønstre som andre celler."

Mættet

Patti-holdets opdagelse blev muliggjort af en kraftfuld teknologi kaldet metabolomics.

"I løbet af det sidste årti har fremskridt inden for metabolomik og massespektrometri været ekstraordinære," bemærkede Patti. "Vi er nu nået til et punkt, hvor det endda er muligt at måle molekyler i enkeltceller."

I denne undersøgelse kombinerede forskerne metabolomics med stabile isotopsporere. Dette gjorde det muligt for dem at mærke forskellige dele af glukose, så de kunne spore det inde i cellerne og se den hastighed, hvormed ting kom ind i mitokondrier eller blev udskilt fra celler. Det var sådan, forskerne opdagede, at de normale veje til at transportere brændstof blev overhalet, eller mættede, i kræftceller.

Den hastighed, hvormed tumorer indtager glukose, er blevet udnyttet af læger i klinikken i årtier som en måde at diagnosticere kræft og identificere dens stadie. Det har også fået nogle til at tro, at begrænsning af glukoseoptagelsen med medicin eller ved at spise en sukkerfri diæt kan "sulte" kræftcellerne ihjel.

Denne undersøgelses resultater rejser spørgsmål om en sådan strategi.

"Vi bliver muligvis nødt til at genoverveje, hvordan vi bedst målretter glukosemetabolismen i kræft," sagde Patti. "Hvis kræftceller optager mere glukose, end de har brug for, og at bruge det spildfuldt ikke er en årsag til sygdom, så er glukosemetabolisme måske ikke så attraktivt som et terapeutisk mål, som vi havde håbet." + Udforsk yderligere

Kræft har en ringvirkning på fjerne væv