Arbejder på at opdage nye behandlinger mod tuberkulose

Mycobacterium tuberculosis, det forårsagende agens til tuberkulose, er fortsat den førende årsag til infektionssygdomme på verdensplan og påvirker cirka en fjerdedel af klodens befolkning. Behandling af infektioner er problematisk på grund af fremkomsten af ​​lægemiddelresistente stammer; professor ved University of Oklahoma, Helen Zgurskaya, en ekspert i antibiotikaresistens, leder imidlertid forskning i nye potentielle terapeutiske behandlinger af sygdommen.

Zgurskaya, en George Lynn Cross forskningsprofessor i afdelingen for kemi og biokemi i Dodge Family College of Arts and Sciences, er den tilsvarende forfatter til artiklen "Proton transfer activity of the reconstituted MmpL3 is modulated by substrat mimics and inhibitors," offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Dette er en af ​​de mest skræmmende infektionssygdomme, der påvirker milliarder af mennesker verden over," sagde Zgurskaya. "Som mange andre bakterielle infektioner bliver den mere modstandsdygtig over for antibiotika. I øjeblikket kræver behandlingen en kombination af antibiotika, som patienterne tager i seks måneder, men forestil dig nu, at sygdommen ikke reagerer på behandlingen. Vi er ude af terapeutiske muligheder. for denne infektion, og vi har brug for nye lægemidler. Det papir, vi udgav, er fokuseret på at forstå, hvordan nyligt opdagede nye inhibitorer dræber patogenet."

Holdet af forskere, som omfattede Casey Stevens, Ph.D., postdoc Svitlana Babii og forskningsassistent professor Jitender Mehla, studerede MmpL3-transporter og dens analoger, der er vigtige for fysiologien af ​​Mycobacterium tuberculosis og antimykobakteriel lægemiddelopdagelse. Disse transportører er afgørende for at samle den bakterielle ydre membran, der er nødvendig for bakteriel vækst og resistens over for antibiotika. I denne undersøgelse oprensede og rekonstituerede forskere MmpL3 og dets analoger med succes til kunstige membraner. De genererede også en række substratmimikere og inhibitorer, der er specifikke for disse transportører og analyserede deres aktiviteter og egenskaber.

Forskere fandt, at alle rekonstituerede proteiner letter protontranslokation på tværs af membraner, men de undersøgte MmpL3-analoger adskiller sig dramatisk i deres reaktioner på pH og interaktioner med substratmimikere og indol-2-carboxamidhæmmere. Deres resultater tyder endvidere på, at nogle inhibitorer ophæver transportaktiviteten af ​​MmpL3 og dets analoger ved at hæmme protontranslokation.

Undersøgelsen giver et biokemisk grundlag for at forstå mekanismen for disse transportører og deres hæmning af små molekyleforbindelser, som vil lette udviklingen af ​​nye effektive antibiotika.

Zgurskaya forventer, at det næste skridt ville være at bruge de metoder og teknikker, som teamet udviklede til at analysere andre inhibitorer for at identificere dem, der er mest effektive, som forhåbentlig derefter vil gå i kliniske forsøg.

Til denne forskning samarbejdede OU-teamet med forskere fra Colorado State University, Creighton University og Georgia Institute of Technology. + Udforsk yderligere

Ny teknik gør det muligt at identificere potentielle lægemidler til at bekæmpe resistente bakterier