Forbedret proteinfunktion åbner vej for nyt koncept for lægemiddeludvikling

Forskere ved Karolinska Institutet og SciLifeLab i Sverige beskriver i en undersøgelse offentliggjort i Science hvordan de har forbedret et proteins evne til at reparere oxidative DNA-skader og skabt en ny proteinfunktion. Deres innovative teknik kan føre til forbedrede lægemidler til sygdomme, der involverer oxidativt stress, såsom kræft, Alzheimers sygdom og lungesygdomme, men forskerne mener, at det har endnu større potentiale.

Lægemiddeludvikling har længe været baseret på at finde specifikke patogene proteiner og skabe behandlinger, der involverer blokering af disse proteiner på forskellige måder. Men mange sygdomme er forårsaget af et tab af eller et fald i proteinfunktionen, som ikke direkte kan målrettes ved at bruge inhibitorer.

I den aktuelle undersøgelse forbedrede forskere fra Karolinska Institutet funktionen af ​​et protein kaldet OGG1, et enzym, der reparerer oxidative DNA-skader, impliceret i aldring og sygdomme som Alzheimers sygdom, kræft, fedme, hjerte-kar-sygdomme, autoimmune sygdomme og lungesygdomme.

Til at udføre deres forskning brugte gruppen en metode kaldet organokatalyse, et værktøj udviklet af Benjamin List og David W.C. MacMillan, der blev tildelt Nobelprisen i kemi i 2021. Metoden er baseret på opdagelsen af, at små organiske molekyler kan fungere som katalysatorer og fremkalde kemiske reaktioner uden selv at være en del af slutproduktet.

Forskerne undersøgte, hvordan sådanne katalysatormolekyler, tidligere beskrevet af andre, binder til OGG1 og påvirker dets funktion i celler. Et af molekylerne viste sig at være af særlig interesse.

10 gange mere effektiv

"Når vi introducerer katalysatoren i enzymet, bliver enzymet ti gange mere effektivt til at reparere oxidative DNA-skader og kan udføre en ny reparationsfunktion," siger undersøgelsens første forfatter Maurice Michel, adjunkt ved Institut for Onkologi-Patologi, Karolinska Instituttet.

Katalysatoren gjorde det muligt for enzymet at skære i DNA'et på en usædvanlig måde, så det ikke længere kræver, at dets almindelige protein APE1 virker, men et andet protein kaldet PNKP1.

Forskerne mener, at OGG1-proteiner forbedret på denne måde kan danne nye lægemidler til sygdomme, hvor oxidative skader er impliceret. Professor Thomas Helleday ved Institut for Onkologi-Patologi, Karolinska Institutet og undersøgelsens sidste forfatter ser dog også bredere anvendelser, hvor konceptet med at tilføje et lille katalysatormolekyle til et protein bruges til at forbedre og ændre også andre proteiner.

"Vi tror på, at denne teknologi kan sætte gang i et paradigmeskifte i medicinalindustrien, hvor nye proteinfunktioner genereres i stedet for at blive undertrykt af inhibitorer," siger Thomas Helleday. "Men teknikken er ikke begrænset til stoffer. Anvendelserne er praktisk talt ubegrænsede." + Udforsk yderligere

Ny inflammationshæmmer opdaget