Ny metode tillader nem, alsidig syntese af lactonmolekyler

Kemikere ved Scripps Research har afsløret en metode til at omdanne billige og bredt tilgængelige kemikalier kendt som dicarboxylsyrer til potentielt meget værdifulde molekyler kaldet lactoner.

Laktonstrukturer er almindelige i biologisk aktive naturlige molekyler; de kan for eksempel findes i C-vitamin og i det bakterie-afledte antibiotikum erythromycin. Kemikere har længe haft teknikker til at syntetisere lactoner, men disse teknikker er ret begrænsede i, hvad de kan producere. Præstationen, rapporteret 26. maj 2022 i Science , gør konstruktionen af ​​forskellige, komplekse lactoner nemmere end nogensinde.

"Denne metode burde være meget bredt anvendelig til udvikling af nye lægemidler, polymermaterialer, parfumer og mange andre kemiske produkter - vi får allerede forespørgsler fra interesserede producenter," siger Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank og Bertha Hupp Professor i kemi ved Scripps Research.

Yu og hans laboratorium er kendt for deres innovationer inden for molekylebygning, især med hensyn til "CH-aktivering." Dette involverer brugen af ​​specialdesignede katalysatormolekyler til at fjerne et brint (H) atom fra et carbon (C) atom på et organisk molekyle og til at erstatte hydrogenatomet med en mere kompleks klynge af atomer.

Det generelle mål er at udvikle et sæt metoder til at udføre CH-aktivering selektivt til ethvert valgt kulstofatom på et startmolekyle - og drømmen er at bruge disse metoder til at omdanne billige og relativt simple molekyler til komplekse og værdifulde lægemidler, plastik og andre molekyler .

I dette tilfælde sigtede Yu og hans team på at udføre særligt vanskelige, stedselektive CH-aktiveringer for at omdanne billige og let tilgængelige dicarboxylsyrer til meget værdifulde lactoner. Dicarboxylsyrer er på trods af deres komplicerede tilsyneladende navn relativt simple molekyler og er ideelle udgangsmaterialer til mange typer kemisk syntese. Men kemikere, der forsøger at aktivere C-H af dicarboxylsyrer, har traditionelt stået over for stejle forhindringer.

"CH-aktiveringer på steder på en dicarboxylsyre, der er langt væk fra en af ​​dens carboxylgrupper, har været meget vanskelige at datere," siger Yu. "At være i stand til at målrette fjerntliggende carbonatomer og/eller nærmere carbonatomer, selektivt ved hjælp af katalysatorstyring, har virket som en umulig drøm."

Den bedrift opnået af Yu og hans team, herunder førsteforfatter Sam Chan, Ph.D., en Croucher Foundation Postdoctoral Fellow i Yu-laboratoriet, var et sæt metoder, der anvender palladium-baserede katalysatorer til frit at opnå CH-aktiveringer på let og hårdt -til at nå kulstof på en dicarboxylsyre.

"I løbet af de sidste to årtier er det lykkedes os at udvikle gode metoder til CH-aktivering to carbonatomer væk fra en carboxyl, men nu kan vi med vores nye metoder også nå et carbon mere væk, og med friheden til at vælge mellem de to steder, vi kan let få adgang til nyt kemisk rum i lægemiddelopdagelse," siger Yu. "Derudover kan den resterende carboxylgruppe på dicarboxylsyren bruges til at foretage yderligere modifikationer, så i det væsentlige med denne tilgang kan man bygge en meget bred vifte af komplekse lactonforbindelser."

Yu og hans team demonstrerede letheden og anvendeligheden af ​​deres nye metoder ved at syntetisere - fra billige dicarboxylsyrer - to komplekse naturlige lactoner, et svampemolekyle kaldet myrotheciumone A, som er blevet undersøgt for anticancer egenskaber, og planten lactone pedicellosine.

Kemikerne bruger nu de nye metoder til at generere hundredvis af forskellige lactonstrukturer, hvis egenskaber - og potentiale til at blive udviklet til fremtidige lægemidler - de udforsker i samarbejde med laboratoriet hos Ben Cravatt, Ph.D., Gilula Chair of Chemical Biologi ved Scripps Research.

"Vi bruger også vores metoder til at udvikle forbedrede processer til tonskalaproduktion af lactoner, der bruges af producenter af kemiske produkter," siger Yu. + Udforsk yderligere

Team syntetiserer samtidigt dicarboxylsyrer og hydrogen fra dioler